Neuroinflamarea și boala psihiatrică Dr. Jimenez • 915-850-0900
Dr. Alex Jimenez, Chiropractorul din El Paso
Sper că v-ați bucurat de postările noastre de blog pe diverse subiecte de sănătate, nutriție și prejudiciu. Nu ezitați să ne sunați pe noi sau pe mine dacă aveți întrebări când apare necesitatea de a căuta îngrijire. Sunați la birou sau la mine. Office 915-850-0900 - Celulă 915-540-8444 Cu plăcere. Dr. J

Neuroinflamarea și boala psihiatrică

neuroinflammation:

Abstract

Liniile multiple de dovezi susțin rolul patogen al neuroinflamării în boala psihiatrică. Deși bolile autoimune sistemice sunt cauze bine documentate ale tulburărilor neuropsihiatrice, encefalitele sinaptice autoimune cu simptome psihotice se adesea sub-recunoscute. În paralel cu legătura dintre simptomele psihiatrice și autoimunitatea în bolile autoimune, apar tulburări neuroimunologice în tulburările psihiatrice clasice (de exemplu, tulburări depresive, bipolare, schizofrenie și tulburări obsesiv-compulsive). Investigațiile privind patofiziologia acestor afecțiuni au accentuat în mod tradițional dysregularea sistemelor glutamatergice și monoaminergice, dar mecanismele care cauzează aceste anomalii neurotransmițătoare au rămas evazive. Revedim legătura dintre tulburările autoimunitare și neuropsihiatrice și dovezile umane și experimentale care susțin rolul patogen al neuroinflamării în tulburările psihiatrice clasice selectate. Înțelegerea modului în care interacționează sistemele psihosociale, genetice, imunologice și neurotransmițătoare poate dezvălui indicii patogene și poate ajuta la direcționarea unor noi terapii preventive și simptomatice.

Cuvinte cheie:

  • neuroinflammation,
  • psihoneuroimunologie,
  • astrocitelor,
  • microglia,
  • citokinele,
  • Stresul oxidativ,
  • depresie,
  • Tulburare obsesiv-compulsive,
  • Tulburare bipolară, schizofrenie

Introducere

Deoarece anomaliile biologice sunt din ce în ce mai identificate în rândul pacienților cu tulburări psihiatrice, distincția dintre bolile neurologice și cele psihiatrice dispare. În plus față de bolile autoimune sistemice asociate manifestărilor psihiatrice (de exemplu, lupus) [1], mai recent, pacienții cu psihoză acută izolată au fost identificați cu encefalită autoimună sinaptică (1-2) [6-1]. Acești pacienți sunt adesea diagnosticați în mod eronat cu tulburări psihice primare refractare, întârziind inițierea unei terapii imune eficiente (tabelul 7). În plus, dovezile în creștere susțin rolul patogen al anticorpilor anti-neuronali în tulburările neuropsihiatrice [XNUMX].

tabelul de neuroinflamare 1Separarea tulburărilor neurologice și psihiatrice, susținută de concepția lui Descartes despre "minte" ca entitate distinctă ontologic și de reproductibilitatea anomaliilor neuropatologice, a dominat medicina în secolele 19 și 20th [8]. De atunci, o colecție extinsă de cauze biologice reproductibile, de la neurosifilis, traumatisme craniene, accidente vasculare cerebrale, tumori, demielinizare și multe altele, au provocat complexe de simptome care s-au suprapus cu tulburări psihice clasice [9-11]. Mai recent, au fost documentate anomalii neuroinflamatorii și imunologice la pacienții cu tulburări psihiatrice clasice.

Modulatorii imunomodulari periferici pot induce simptome psihiatrice la modelele animale și la oameni [12-19]. Animalele sănătoase injectate cu pro-inflamatorii citokine IL-1β și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) demonstrează "comportamentul bolnav" asociat cu retragerea socială [12]. La om, injecțiile de endotoxină cu doză mică dezactivează striatumul ventral, o regiune critică pentru procesarea recompenselor, producând anhedonia un simptom depresiv debilitant [14]. Aproximativ 45% din hepatita C non-depresivă și pacienții cu cancer tratați cu IFN-a dezvoltă simptome depresive asociate cu creșterea nivelului seric al IL-6 [12,15,17,18].

Condițiile medicale asociate cu anomalii cronice inflamatorii și imunologice, inclusiv obezitatea, diabetul, afecțiunile maligne, artrita reumatoidă și scleroza multiplă, sunt factori de risc pentru depresie și tulburare bipolară [10,12,13,15,17,18]. Cei pozitivi corelația dintre aceste afecțiuni medicale și afecțiunile psihiatrice sugerează prezența unui proces inflamator larg răspândit care afectează creierul printre alte organe [10,19,20]. Un studiu pe baza populației bazat pe 30 a arătat că existența unui boala autoimuna sau o spitalizare prealabilă pentru infecții grave au crescut riscul de apariție a schizofreniei cu 29% și 60%, respectiv [16]. În plus, virusul herpes simplex, Toxoplasma gondii, citomegalovirus și gripă în timpul sarcinii cresc riscul apariției schizofreniei [16].

Celulele periferice [21,22] (tabelul 2) și anomaliile imunologice umorale [13,21-23] sunt mai prevalente la pacienții psihiatrici față de controalele sănătoase. În ambii piloți (n = 34 pacienți cu tulburare depresivă majoră (MDD), n = 43 controale sănătoase) și studii de replicare (n = 36 MDD, n = 43 controale sănătoase), un test seric cuprinzând nouă biomarkeri serici distinse controale cu sensibilitate 91.7% și specificitate 81.3%; biomarkeri semnificativ crescuți pentru simptome neuropsihiatrice au fost moleculele imunologice alpha 1 antitripsină, mieloperoxidază și receptor solubil TNF-a II [23].

tabelul de neuroinflamare 2Revedim mai întâi asocierea dintre autoimunitate și tulburări neuropsihiatrice, inclusiv: 1) lupus eritematos sistemic (SLE) ca prototip al bolii sistemice autoimune; 2) asociate cu autoanticorpi serici anti-sinaptic și acid decarboxilază (GAD); și 3) tulburări autoimune neuropsihiatrice pediatrice asociate cu infecții streptococice (PANDAS) și tulburare obsesiv-compulsivă pură (OCD) asociată cu autoanticorpi ganglii / talamici anti-bazali. Apoi discutăm rolul inflamației / autoimunității înnăscute în tulburările psihiatrice clasice, incluzând MDD, tulburarea bipolară (BPD), schizofrenia și TOC.

Tulburări neuropsihiatrice asociate cu autoimunitate

Lupus eritematos sistemic

Între 25% până la 75% dintre pacienții cu SLE au implicare în sistemul nervos central (CNS), simptome psihiatrice care apar în mod obișnuit în primii doi ani de boală. Simptomele psihice pot include anxietate, stare de spirit și tulburări psihotice [97]. Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului (RMN) este normală în aproximativ 42% cazuri de SLE neuropsihiatric [97]. Deteriorarea microangiopatiei și bariera hemato-encefalică (BBB) ​​poate permite intrarea autoanticorpilor în creier [97]. Acești anticorpi includ P anti-ribozomal (pozitivi în 90% dintre pacienții cu SLE psihotic) [1], subunități anti-endoteliale, anti-gangliozidă, anti-dsDNA, subunități anti-2A / 2B ale receptorilor N-metil-D-aspartat NMDAR) și anticorpi anti-fosfolipide [97]. Citokinele inflamatorii - în principal IL-6 [97], S100B [97], molecula de adeziune intracelulară 1 [97] și matricea-metaloproteinază-9 [98] sunt, de asemenea, crescute în SLE. S-au examinat recent manifestările psihice ale SLE, boala Sjögren, sindromul Susac, vasculita la nivelul SNC, boala Whipple a SNC și boala lui Behçet [1].

Encefalitele autoimune neuropsihiatrice asociate cu decarboxilaza acidului anti-sinaptic și acidului glutamic

autoanticorpii

Boala encefalită autoimună se caracterizează printr-un debut acut de convulsii în lobul temporal, trăsături psihiatrice și deficite cognitive [2,3,99-108]. Fiziopatologia este în mod obișnuit mediată de autoanticorpi care vizează autoanticorpi sinaptici sau intracelulari în asociere cu o origine paraneo plastică sau nonparanoplastică [3]. autoanticorpi anti-sinaptici țintă subunități NR1 ale [100,108,109], canalul de potasiu NMDAR voltaj-dependente (VGKC) Complexe (Kv1 subunitate, bogate în leucină gliom inactivat (LGI1) și asociat contactin proteină 2 (CASPR2)) [101,102,106], GluR1 și subunități GluR2 ale hidroxi 3 metil l-5--isoxazolepropionic receptor-amino 4- acidului (AMPAR) [6,110,111] și subunități B1 ale receptorilor acidului tyric B-y aminobu- (GABABR) [3,99,103]. Anticorpii anti-intracelulare vizează autoanticorpi onconeuronal și GAD-65 [2,3].

Inflamația asociată cu autoanticorpi anti-sinaptici, în special autoanticorpi anti-NMDAR, este de obicei mult mai ușoară decât cea asociată cu autoanticorpi GAD sau cu autoanticorpi anti-neuronali legați de tulburări autoimune sistemice sau sindroame paraneoplazice [2,107].

Deși apar simptomele neurologice, manifestările psihiatrice, de la anxietate [2,3] la psihoza imitând schizofrenia [2-6], pot domina inițial sau pot preceda trăsăturile neurologice. Până la două treimi dintre pacienții cu encefalită autoimună anti-NMDAR, prezentă inițial serviciilor psihiatrice [5]. Anticanalizele autoimune mediate de anticorpi anti-sinaptici trebuie luate în considerare în diferența dintre psihoza acută [2-6]. Prezentările psihiatrice pot include analiza RMN cerebrală normală și analiza fluidului cerebrospinal (CSF), fără encefalopatie sau convulsii [2,3,5,6,107]. Am raportat un caz de autoanticorpi GAD seropozitivi asociați cu neuroinflamația dovedită de biopsie, în ciuda analizelor RMN cerebrale și CSF normale, unde pacientul prezentat cu psihoză izolată diagnosticată ca schizofrenie prin Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale, criteriile 4th Edition (DSM-IV) [2]. În plus, encefalitele autoimune seronegative pot prezenta, de asemenea, tulburări neuropsihiatrice proeminente, făcând diagnosticul mai evaziv [107,112,113]. Caracteristicile psihiatrice și neurologice asociate cu autoanticorpi anti-sinaptice și GAD sunt rezumate în tabelul 1 [1-6,99-108,114].

Anticancerile anti-sinaptice și GAD pot apărea la pacienții cu tulburări psihice pure [2,4,5,112,115-121]. Într-o cohorta prospectiva a subiectilor cu 29 care au indeplinit criteriile DSM-IV pentru schizofrenie, s-au gasit autoanticorpi anti-NMDAR serici la trei subiecti, si au fost gasite autoprotitele anti-VGKC-complexe la un subiect [5]. Folosind tehnici mai sensibile pentru a detecta auto-anticorpi imunoglobulină G (IgG) NR1 la pacienți cu 100 cu schizofrenie definită, nu s-au identificat autoanticorpi [122]. Totuși, acest studiu nu a evaluat autoanticorpi care vizează subunitatea NR2 a NMDAR. Alte studii au raportat cote semnificativ mai mari ale nivelelor de control non-psihiatrice crescute (≥90th percentil control non-psihiatric) nivele de anticorpi NR2 (raportul de risc (OR) 2.78, 95 interval de încredere (CI) 1.26 la 6.14, P = 0.012) n = 43), dar nu în mania cronică sau schizofrenia [116].

PANDAS și tulburarea obsesiv-compulsivă pură asociată cu autoanticorpi ganglii anti-bazali

TOC complică adesea tulburările neurologice care implică ganglionii bazali, incluzând coreea lui Sydenham, boala Huntington și boala Parkinson. Anticorpii ganglionilor anti-bazali sunt implicați în coreea Sydenham [123]. PANDAS se caracterizează prin exacerbări acute ale simptomelor TOC și / sau ale ticurilor motor / fonice după o grupare prodromală O infecție streptococică beta-hemolitică. Se crede că fiziopatologia implică reactivitatea încrucișată între anticorpii anti-streptococi și proteinele ganglionale bazale [124]. Suprapunerea clinică dintre PANDAS și TOC pură sugerează un mecanism etiologic comun [125].

Printre o cohorta aleatoriu de 21 pacienti TOC pura, 91.3% au avut CSF ganglionul anti-bazali (P <0.05) și anti-talamice autoanticorpi (P <0.005) la 43 kDa [88], paralleling anomalii funcționale în cortico-striatale-talamo - circuitul cortico al subiecților TOC [84]. Un alt studiu a documentat ca 42% (n = 21) de TOC subiecți copii și adolescenți au avut autoanticorpi în ser ganglioni anti-bazale la 40, 45 și 60 kDa comparativ cu 2% la 10% controalelor (P = 0.001) [7]. Anticorpii anti-bazali ai ganglionilor au fost detectați în serul de 64% din subiecții PANDAS (n = 14), comparativ cu doar 9% (n = 2) cu controlul pozitiv streptococ / OCD-negativ (P <0.001) [126]. Un studiu nu a găsit nicio diferență între prevalența autoanticorpilor anti-bazali ai ganglionilor în TOC (5.4%, n = 4) față de controalele MDD (0%) [127]; totuși, o limitare a fost utilizarea la întâmplare a cortexului de șobolan și a ganglionilor și cortexului bazal bovin care ar fi limitat identificarea cazurilor seropozitive.

Bazali autoantigene ganglionare sunt aldolaza C (40 kDa),-neuronale specifice / enolaza non-neuronale (dublet 45 kDa) și piruvat kinaza M1 (60 kDa) -neuronal enzime implicate glicolitice in neurotransmisia, metabolismul neuronal

și semnalizarea celulară [128]. Aceste enzime prezintă o omologie structurală substanțială cu proteinele streptococice [129]. Cel mai recent studiu (96 OCD, 33 MDD, subiecți cu schizofrenie 17) a testat serul pacientului împotriva piruvat kinazei, aldoloză C și enolază, în mod specific; o proporție mai mare de subiecți OCD au fost sero-pozitivi în raport cu controalele (19.8% (n = 19) față de 4% [n = 2], P = 0.012) [130].

Cu toate acestea, în același studiu, doar unul dintre subiecții OCD seropozitivi cu 19 a prezentat, de asemenea, titruri pozitive de anticorpi anti-streptolizină O, sugerând că, în TOC pur, seronegativitatea anticorpilor anti-streptolizină O nu exclude prezența autoanticorpilor anti-bazali ai ganglionilor .

În cazul TOC pur, seropozitivitatea pentru anticorpi antiangiali / anticorpi talamici anti-bazali este asociată cu niveluri crescute de glicină CSF (X = 0.03) [88], sugerând că aceste anticorpi contribuie la hiperglutamatergia observată la TOC [84,88,131]. Îmbunătățirea TOC provocată de infecții cu terapii imune susține patogenitatea acestor autoanticorpi [132]. Un studiu amplu NIH care evaluează eficacitatea imunoglobulinei intravenoase (IVIG) pentru copii cu TOC cu debut acut și anticorpi anti-streptococic este în curs de desfășurare (ClinicalTrials.gov: NCT01281969). Cu toate acestea, constatarea unor niveluri de glutamat CSF ușor mai ridicate la pacienții cu TOC cu ganglioni anti-bazali negativi / anticorpi talamici, comparativ cu cei cu anticorpi CSF pozitivi, sugerează că mecanismele non-imunologice pot juca un rol în TOC [84]. Alte mecanisme, inclusiv inflamația mediată de citokine (tabelul 2), sunt, de asemenea, ipoteze.

Tulburări psihice asociate cu inflamația inasă

Tulburările de inflamație / autoimunitate înnăscută apar la unii pacienți cu tulburări psihiatrice clasice. Se discută anomaliile legate de inflamație legate de CNS - incluzând patologia glială, nivelurile crescute ale citokinelor, activarea ciclooxigenazei, dysregularea glutamatului, creșterea nivelurilor de S100B, creșterea stresului oxidativ și disfuncția BBB - în MDD, BPD, schizofrenia și TOC. De asemenea, descriem modul în care inflamația înnăscută poate fi mecanic legată de anomaliile tradiționale monoaminergice și glutamatergice raportate în aceste afecțiuni (Figurile 1 și 2). Se revizuiește și rolul terapeutic al agenților antiinflamatori în tulburările psihiatrice.

neuroinflamare fig 1

neuroinflamare fig 2Histopatologia astroglială și oligodendroglială

Astroglia și oligodendrogliile sunt esențiale pentru neuronale metabolic homeostazia, comportamentul și funcțiile cognitive superioare [54-56,133-136]. Astroglia aripa normală furnizează energie și suport trofic pentru neuroni, reglează neurotransmisia sinaptică (Figura 2), sinaptogeneza, fluxul sanguin cerebral și menține integritatea BBB [134,136,137]. Oligodendroglia matură furnizează energie și un suport trofic pentru neuroni și menține integritatea BBB și reglează repararea axonală și mielinizarea tracturilor de materie albă care asigură conectivitate inter-și intra-hemisferică [54-56]. Atât astroglia cât și oligodendroglia produc citokine antiinflamatorii care pot regla în jos inflamația dăunătoare [52,55].

În MDD, pierderea astroglială este o constatare consistentă post-mortem în zone relevante funcțional, incluzând cortexul cingular anterior, cortexul prefrontal, amigdala și materia albă [35-38,42-46,55,138-147], cu câteva excepții [42,43]. Studiile post-mortem au arătat o densitate astroglială scăzută a proteinei fibrilare glială (GFAP), în principal în cortexul prefrontal [37,38] și amigdala [36]. O analiză proteomică mare a cortexului frontal de la pacienți deprimați a arătat o reducere semnificativă a trei izoforme GFAP [39]. Desi intr-un studiu care nu a raportat o pierdere semnificativa a gliului, analiza subgrupurilor a relevat o scadere semnificativa (75%) in densitatea astrogliala pozitiva GFAP in randul subiectilor cu varste mai mici de 45 [35]. Un studiu morfometric nu a arătat în mod similar modificări ale densității gliale în creierul MDD cu durată de viață în ultima perioadă [148]. Am presupus că absența aparentă a pierderii astrogliilor în rândul pacienților mai mari cu MDD poate reflecta o astroglioză secundară [35] care este asociată cu vârsta înaintată [42,50], mai degrabă decât o adevărată negativă.

Studiile la animale sunt în concordanță cu studiile la om care prezintă o pierdere astroglială în MDD. Șobolanii Wistar-Kyoto - cunoscuți pentru a prezenta comportamente depresive - au arătat o densitate astroglială redusă în aceleași zone ca cele observate la om [40]. Administrarea agentului toxic astroglic, acidul L-alfa-aminoadipic, induce simptome asemănătoare depresiei la șobolani, sugerând că pierderea astrogliilor este patogenă la MDD [41].

Studiile post-mortem ale subiecților MDD au evidențiat o densitate redusă a oligodendrogliilor în cortexul prefrontal și amigdala [54-57,66], care se corelează cu modificările focale ale materiilor albe ale RMN ale creierului observate ocazional la unii pacienți MDD [57]. Cu toate acestea, anomaliile microvasculare pot contribui la aceste modificări [57].

În BPD, unele studii demonstrează o pierdere semnificativă a gliului [138,143,149,150], în timp ce altele nu [37,44-46]. Aceste constatări inconsecvente pot rezulta din lipsa controlului pentru tratamentul cu 1) cu stabilizatori de stare, deoarece analiza post-hoc raportată de unele studii a arătat o reducere semnificativă a pierderii gliului numai după controlul tratamentului cu litiu și acid valproic [46]; 2) forme familiale de BPD, deoarece pierderea gliului este deosebit de proeminentă în rândul pacienților cu BPD cu un istoric familial puternic [143]; și / sau, 3) starea predominantă de depresie versus manie, deoarece pierderea gliului este frecventă în MDD [35-38,42-46,55,138-147]. Dacă astroglia sau oligodendroglia reprezintă cea mai mare parte a pierderii gliale, este neclară; în timp ce analiza proteomică a scos la iveală o scădere semnificativă a unei izoforme GFAP astrogliale [39], mai multe alte studii post mortem au constatat o expresie astroglială nemodificată [36,37] sau o expresie astroglială redusă GFAP pozitivă în cortexul orbitrofrontal [47] sau densitate oligodendroglială redusă [54- 56,58,59].

În schizofrenie, pierderea astroglială este o constatare inconsecventă [48,150]. În timp ce unele studii nu au arătat o pierdere astroglială semnificativă [42,50,51], alte câteva au descoperit o densitate astroglială redusă [37,38,43,44,48,49,151] și reduceri semnificative în două izoforme GFAP [39]. Constatările inconsecvente pot rezulta din: 1) comorbiditate MDD, care este adesea asociată cu pierderea gliului; 2), deoarece pacienții mai în vârstă au crescut astroglia GFAP-pozitivă [35,42,50]; 3) regional [150] și variabilitatea stratului cortical [48]; 4) cu medicamente antipsihotice, deoarece studiile experimentale arată atât reducerea [152], cât și creșterea [153] densității astrogliale asociate tratamentului antipsihotic cronic [70]; și 5) (de exemplu, comportament suicidar față de comportamentul non-suicidar) [154]. Studiile post-mortem au evidențiat pierderea oligodendrogliilor [54,56,60-65,148,155,156], în special în cortexul prefrontal, cortexul cingular anterior și hipocampus [148]. Examinarea ultrastructurală a regiunii prefrontale a arătat anormal fibre mielinizate atât în ​​materie cenușie cât și în cea albă; atât vârsta, cât și durata bolii au fost corelate pozitiv cu anomaliile privind substanța albă [157].

Spre deosebire de tulburările neurodegenerative care sunt în mod obișnuit asociate cu proliferarea astroglială [136], tulburările psihiatrice sunt asociate în schimb cu densitatea astroglială redusă sau neschimbată [138]. Lipsa densității gliale crescute în tulburările psihiatrice cu debut precoce [44,138] poate reflecta viteza mai redusă a progresiei degenerative în bolile psihiatrice [138].

Postulăm că modificările degenerative asociate tulburărilor psihiatrice sunt mai subtile și nu sunt suficient de severe pentru a provoca factori de transcripție intracelulară astroglială care reglementează pozitiv astroglioza, incluzând activatorul transductorului de semnal al transcripției 3 și factorul nuclear kappa B (NF-κB) [136].

În timp ce majoritatea studiilor post-mortem s-au axat pe modificarea densității gliale la MDD, BPD și schizofrenie, altele au descris alterarea morfologiei celulelor gliale, cu constatări mixte. În MDD și BPD, dimensiunea gliului este fie crescută, fie neschimbată [55]. Un studiu a constatat o dimensiune redusă a gliului în BPD și schizofrenie, dar nu în MDD [43]. Un studiu post mortem al pacienților deprimați care s-au sinucis a constatat o dimensiune astroglială crescută în materia albă cingulară anterioară, dar nu în cortex [158]. Un studiu la subiecții schizofrenici a constatat o dimensiune astroglială marcată în stratul V al cortexului prefrontal dorsolateral, cu toate că densitatea astroglială este dublă față de cea a controalelor din același strat [48]. Rezultatele mixte pot reflecta parțial studiile anterioare ale modificărilor gliale în afecțiunile psihiatrice care nu au specificat astroglia versus oligodendroglie [148].

Pierderea glioasă în afecțiunile psihiatrice poate contribui la neuroinflația prin mai multe mecanisme, incluzând nivele anormale de citokine (vezi secțiunea Cytokine), metabolismul glutamatului dysregulat (vezi secțiunea Glutamat), creșterea proteinei S100B (vezi secțiunea S100B) și a modificat funcția BBB (vezi secțiunea Bariera hematoencefalică), având ca rezultat cunoașterea și comportamentul afectat [44,45,54,133,159].

Histopatologie microglială

Microgliile sunt celulele imune rezidente ale SNC. Acestea asigură supravegherea imună continuă și reglează tăierea sinaptică a dezvoltării [160,161]. Tulburările CNS transformă microglia ramificată în celulele amoeboide fagocitare activate în formă de tijă și macrofage, care proliferează și migrează spre locul leziunii de-a lungul gradientelor chemotactice (adică, activarea și proliferarea microgliilor (MAP)) [161]. Celulele microgliale umane exprimă NMDAR care pot media MAP conducând la leziuni neuronale [162].

În MDD, BPD și schizofrenie, rezultatele studiilor post-mortem care investighează prezența MAP sunt amestecate. Studiile post-mortem au evidențiat creșterea MAP la doar unul din cinci subiecți MDD [67]. La unii pacienți cu tulburare de BPD, în cortexul frontal [69] s-au documentat microglii pozitivi ai antigenului leucocitelor umane-DR pozitivi care prezintă procese îngroșate. În cazul schizofreniei, în timp ce unele studii au raportat MAP crescut față de martori, alții nu au prezentat diferențe între grupuri [22,67,70]. Într-un studiu post-mortem care evaluează MAP în MDD și BPD; a fost crescută densitatea celulară microglială pozitivă a acidului chinolinic în cortexul cingular anterior subgenual și cortexul intermediar anterior al pacienților MDD și BPD care s-au sinucis în raport cu martorii [53]. Analiza post-hoc a arătat că acest MAP crescut a fost atribuit exclusiv MDD și nu BPD, deoarece imuno-colorarea pozitivă a microgliilor la subiecții MDD a fost semnificativ mai mare decât cea din subgrupul BPD, atât în ​​cortexul anterior cingulat, cât și în midcizul subgenual; densitatea microgliilor a fost similară atât la grupurile de control BPD, cât și la grupurile de control [53]. Un studiu care a comparat toate cele trei tulburări (nouă MDD, cinci BPD, paisprezece schizofrenie, zece controale sănătoase) nu a demonstrat o diferență semnificativă în densitatea microgliilor în cele patru grupuri [68].

Aceste rezultate mixte pot fi atribuite markerilor imunologici microgliali variabili utilizați în studiile diferite [70] și / sau eșecului de a controla severitatea bolii [22,53,68]. În special, trei studii post-mortem ale subiecților MDD și schizofrenici au evidențiat o puternică corelație pozitivă între MAP și suicidualitate în cortexul cingular anterior și talamusul mediodoros, independent de diagnosticul psihiatric [22,53,68]. Astfel, MAP poate fi mai degrabă o stare decât un marker de trăsătură pentru MDD și schizofrenie.

În TOC, modelele animale sugerează că disfuncția și reducerea anumitor fenotipuri microgliale, cum ar fi cele care exprimă gena Hoxb8, care codifică factorul de transcripție homeobox, pot determina comportament asemănător TOC [71,72].

Șoarecii knock-out Hoxb8 prezintă comportament excesiv de îngrijire și anxietate în asociere cu densitatea microglială redusă [71,72]. Acest comportament excesiv de îngrijire se aseamănă cu caracteristicile comportamentale ale TOC umană. Injecția Hoxb8 la șoarecii knock-out adulți Hoxb8 inversează pierderea microgliilor și restabilește comportamentul normal [71,72]. Rolul acestor fenotipuri microgliale specifice în TOC uman este neclar.

Datele experimentale sugerează că MAP cuprinde fenotipuri distinctive dăunătoare și neuroprotectoare (Figura 2). Microglia dăunătoare nu exprimă complexul II de histocompatibilitate major (MHC-II) și, prin urmare, nu poate acționa ca celule prezentatoare de antigen (APN) [163,164]; ele promovează efectele nocive [17,69,165] prin producția de citokine proinflamatorii, semnalizarea sintazei oxidului de azot [17,166], promovând expresia glioidală și BBB-pericyte / endotelială a ciclooxigenazei 2 (COX-2) [167], prin inducerea secreției S100B astrogliale (vezi secțiunea S100B) , și eliberarea glutamatului microglial [17,136,168,169]. Microglia dăunătoare secretă, de asemenea, prostaglandina E-2 (PGE-2) care promovează producția de citokine proinflamatorii, ceea ce la rândul său crește nivelurile PGE-2 într-un ciclu de avans [29]. Mai mult, PGE-2 stimulează expresia COX-2, care mediază conversia acidului arahidonic la PGE-2, stabilind un alt ciclu de avans [29].

Microglia neuroprotectoră poate: 1) să exprime MHC-II in vivo și in vitro [163,166] și să acționeze ca APC asociat (Figura 2) [163,164,166]; 2) facilitează vindecarea și limitează leziunea neuronală prin promovarea secreției de citokine antiinflamatorii [17], factorul neurotrofic derivat din creier [17] și factorul de creștere similar cu insulina-1 [166]; și 3) exprimă transportorul de aminoacizi excitatori 2 (EAAT2) care elimină excesul de glutamat extracelular [163,166] și promovează autoimunitatea limfocitică T neuroprotectivă (Figura 2) [163,164]. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii pentru a confirma rolul contributiv al microgliilor neuroprotectoare la tulburările neuropsihiatrice la om.

In vitro studiile pe animale sugerează că raportul dintre microglia dăunătoare și neuroprotectivă poate fi influențată de efectul net al mecanismelor infrarosive de contra-reglementare [15,74,164,166]. Aceste mecanisme includ numărul celulelor de reglare neuroprotectoră CD4 + CD25 + FOXP3 + T ((T regs) Figura 1) [15,74,164,166] și nivelurile citokinelor cerebrale; nivelurile scăzute de IFN-γ pot favoriza microglia neuroprotectivă (2) [166], în timp ce nivelurile ridicate pot favoriza fenotipul dăunător [166].

Rolul citokinelor

Citokinele proinflamatorii includ IL-1p, IL-2, IL-6, TNF-a și IFN-y. Acestea sunt secretate în principal de limfocite microglia, Th1 și monocite / macrofage fenotipice M1 (Figura 1) [15,170]. Ele favorizează inflamarea dăunătoare. Citokinele antiinflamatorii includ IL-4, IL-5 și IL-10. Ele sunt în principal secretate de astroglia, ThxNUMX limfocite, T regs și monocite / macrofage fenotip M2 [2]. Ei pot să limiteze inflamația dăunătoare [15,52,74] prin transformarea tipului M15,74-fenotip proinflamator în fenotipul M1 antiinflamator benefic [2] și potențial prin promovarea fenotipului microglial neuroprotector [15]. Rolul citokinelor proinflamatorii / antiinflamatorii în afecțiunile psihiatrice este susținut de mai multe linii de evidență (Figura 15,17,74,163,166, Tabel 1) [2].

În MDD, cele mai recente meta-analize (studiile 29, 822 MDD, 726 controale sănătoase) ale citokinelor proinflamatorii serice au confirmat faptul că nivelele IL-2 solubile, IL-6 și TNF-α sunt crescute în markerii MDD [91 ], în timp ce IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8 și IL-10 nu diferă statistic de cele de control [91]. Într-un studiu primar privind citokinele care a comparat subgrupele MDD (47 suicid-MDD, 17 non-suicidare MDD, 16 controale de sănătate), atât sera IL-6 și TNF-α au fost semnificativ mai mari, în timp ce nivelurile IL-2 au fost semnificativ mai mici la subiecții MDD s-au sinucis în raport cu celelalte grupuri [96]. Această constatare sugerează că IL-6 și TNF-a sunt de asemenea markeri de stare ai MDD [96]. Scăderea nivelurilor serice ale IL-2 asociate comportamentului suicidar acut poate reflecta legarea crescută a receptorului în creier; în paralel cu meta-analiza menționată mai sus, indicând creșterea receptorului solubil IL-2 în MDD [91]. Studiile care investighează semnificația clinică a citokinelor la MDD au arătat că nivelurile citokinelor serice sunt ridicate în timpul episoadelor acute de depresie [171,172] și normalizate după un tratament cu succes, dar nu eșuat, cu antidepresive [17] și terapie electro-convulsivă [29]; aceste constatări sugerează un posibil rol patogen pentru citokine.

În BPD, modificările citokinei serice au fost rezumate într-o revizuire recentă; TNF-α, IL-6 și IL-8 sunt crescute în timpul fazelor maniacale și depresive, în timp ce IL-2, IL-4 și IL-6 sunt ridicate în timpul maniei [92]. Alte studii au arătat că nivelurile receptorilor sera IL-1β și IL-1 nu sunt statistic diferite față de controalele sănătoase [92], deși studiile de țesut au documentat niveluri crescute ale receptorilor IL-1β și IL-1 în cortexul frontal BPD [69].

În schizofrenie, rezultatele studiilor care investighează anomaliile citokinelor sunt în contradicție (tabelul 2). În timp ce unele studii au descoperit atât scăderea serului proinflamator (IL-2, IFN-γ), cât și a citokinelor antiinflamatorii serice și CSF (10) [52], altele au găsit citokine serice pro-antiinflamatorii crescute, cu o dominanță tip proinflamator [22,173,174 ]. Un citokine meta-analiză (studii 62, 2,298 schizofrenie, controale sanatosi 858) au prezentat niveluri crescute de IL-1R antagonist, slL-2R și IL-6 [174]. Totuși, acest studiu nu a evidențiat utilizarea antipsihoticelor, care se crede că ameliorează producția de citokine proinflamatorii [52]. O meta-analiză mai recentă a citokinelor (studii 40, schizofrenice 2,572, (TNF-α, IFN-γ, IL-4,401 și sIL-12R au fost crescute în mod constant în schizofrenia cronică independentă de activitatea bolii (markeri de trăsătură), în timp ce IL-2β, IL-1 și transformarea factorul de creștere beta corelează pozitiv cu activitatea bolii (markeri de stare) [6]. Culturile celulare ale celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC) obținute de la pacienții schizofrenici au produs nivele mai ridicate de IL-173 și IL-8β spontan, precum și după stimularea cu LPS, sugerând rolul monocitelor / macrofagelor activate în patologia schizofreniei [1].

În TOC, rezultatele dintr-un sondaj aleatoriu al citokinelor serice și CSF și al studiilor PBMC stimulate cu LPS sunt inconsistente [93-95,176-179]. Există o corelație între TOC și un polimorfism funcțional în regiunea promotor a genei TNF-α [34], deși studiile cu potențial scăzut nu confirmă această asociere [180]. Prin urmare, rezultatele mixte din studiile care au documentat fie nivelurile crescute sau scăzute ale citocinei TNF-α [93,176-178] pot reflecta incluziunea lor variabilă a subsetului subiecților TOC cu acest polimorfism particular în cohortele lor.

Polarizarea răspunsului la citokine în depresia majoră și schizofrenia

Fenotipurile de răspuns la citokine sunt clasificate ca Th1 proinflamatoare (IL-2, IFN-γ) sau antiinflamatoare Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) în funcție de funcțiile imune pe care le reglează. În timp ce citokinele Th1 reglează imunitatea mediată de celule, îndreptate împotriva antigenelor intracelulare, citokinele Th2 reglează imunitatea umorală îndreptată împotriva antigenilor extracelulari [29,52]. Citokinele Th1 sunt produse de limfocite Th1 și monocite M1, în timp ce citokinele Th2 sunt produse de limfocitele Th2 și monocitele M2 [29,52]. În creier, microgiurile secretă citokine Th1 predominant, în timp ce astroglia secretă în principal citokinele Th2 [29,52]. Raportul reciproc al citokinelor Th1: Th2, denumit în continuare "Th1-Th2", este influențat de proporția microgliilor activate (excesul de Th1) la astroglia (excesul de Th2) și interacțiunea dintre celulele T activate și nivelurile excesive de glutamat de la nivelul CNS pentru a favoriza răspunsul Th1 (Figura 2) [29,163,166].

Dezechilibrul balanței Th1-Th2 poate influența metabolismul tryptofan prin modificarea enzimelor [21,52], schimbând astfel catabolismul triptofanului către catabolismul kynureninei (KYN) și KYN față de oricare dintre cei doi metaboliți ai acestuia; microglia acid chinolinic care este acid mediat de răspunsul Th1 sau acidul kynurenic astroglic (KYNA) (Figura 1) care este mediată de răspunsul Th2 [21,29,170].

Enzimele metabolismului enzimei enzimei enzimei enzimei enzime afectate de Th1-Th2 includ: (Figura 1): indoneamină 2,3-dioxigenază (IDO) exprimată prin microglia și astroglia, enzimele care limitează viteza care mediază conversia triptofanului la KYN și serotonină la acidul 5-hidroxindoleacetic [21,29]. Kynurenin 3-monooxygenaza (KMO), exprimată exclusiv prin microglia, este enzima care limitează viteza care transformă KYN în 3-hidroxicinurenină (3-OH-KYN), care este metabolizată ulterior la acid chinolinic [21,29]. Tryptofan-2,3-dioxigenaza (TDO), exprimată exclusiv prin astroglie, este enzima care limitează viteza care convertește triptofan la KYN [21,29]. Kynurenin aminotransferaza (KAT), exprimată în principal în procesele astrogliale, este enzima care limitează viteza care mediază conversia KYN la KYNA [21,29].

Th2NXX citokinele activează microgliul IDO și KMO, schimbând catabolismul microglian KYN către chinolinic acid (agonist NMDAR), în timp ce citokinele Th2 inactivează microgliul IDO și KMO, schimbând catabolismul astroglian KYN spre sinteza KYNA (antagonist NMDAR) mediată de TDO și KAT (Figura 1) [21,29].

Au fost propuse imunofenotipuri predominante Th1 și Th2 pentru MDD și, respectiv, schizofrenie, pe baza modelelor citokinelor periferice și nu a CNS [52,173]. Noi credem că tiparele de citokine periferice sunt markeri surogat incorect ai celor din sistemul nervos central. Într-adevăr, nivelurile de citokine periferice pot fi influențate de mai multe variabile extra-CNS, care nu sunt controlate în mod constant în mai multe dintre studiile de citokine periferice, inclusiv: 1) vârsta, indicele de masa corporala, medicamente psihotrope, fumatul, stresul și fluctuațiile circadian; 2) influența lui activitatea / starea bolii privind producerea sintezei citokinelor selectate [95,173]; și 3) efectele agenților psihotrope asupra producției de citokine [52]. Timpurile de înjumătățire scurte și ritmul de rulare rapidă a citokinelor serice [181] (de exemplu, minute 18 pentru TNF-α [182] versus 60 minute pentru IL-10 [183]) pot limita în continuare fiabilitatea interpretării niveluri măsurate din probele serice aleatoare.

În MDD, există un consens că predomină un răspuns imunofenotip Th2NUMX proinflamator (Tabel 1) [2]. Nivelurile ridicate de acid chinolinic în creierul MDD post-mortem [17,29] sugerează prezența unui răspuns Th2NUMX (Figura 53) [1]. Acidul chinolinic crescut al SNC poate promova apoptoza mediată de influxul de calciu a astrogiei umane [1], care ipotetic poate blunt răspunsul Th2 derivat de la astroglia [29], echilibrarea Th1 față de Th2 echilibrul balanței în favoarea răspunsului microglial Th1. CNS hiposerotonergia [29] adaugă un suport suplimentar la un răspuns în exces Th1, care se pare că reduce sinteza serotoninei [185] și crește degradarea acestuia (Figura 1) [21,29].

Hiperglutamatergia SNC poate contribui, de asemenea, la un răspuns excesiv de Th1 în creier (Figura 2). Un studiu in vitro sugerează că limfocitele T de odihnă periferică exprimă în mod constitutiv receptorul glutamat metabotropic 5 (XGUMXX) [5], a cărui legare la glutamat inhibă eliberarea IL-164 limfocitică, reducând astfel proliferarea celulelor T-efectoare auto-reactivă [6]. Limfocitele T activate, dar nu limfocitele T de odihnă, pot traversa BBB [164].

Datele experimentale sugerează că interacțiunea dintre receptorii celulelor T ale limfocitelor T activate și celulele lor prezentatoare de antigen conjugat poate downregula mGluR5 și poate induce expresii mGluR1 [164]. La modelele animale, legarea excesului de glutamat la receptorii mGluR1 limfocitic promovează producerea de citokine Th1, incluzând IFN-y [164].

Noi presupunem că, la unii pacienți MDD, paralel cu datele experimentale [164], legarea excesului de glutamat de SNC la receptorii mGluR1 indusă de limfocite poate contribui la un răspuns în exces Th1, incluzând IFN-γ (Figura 2). S-a speculat că IFN-γ într-o cantitate mică, similară cu efectele sale in vitro asupra microgliilor [166], poate induce expresia microglială a MHC-II și EAAT2 [163,166], permițând microgliilor să servească drept celule prezentatoare de antigen conjugat și pentru a furniza glutamat reluarea funcției [163,164,166], transformând astfel microglia dăunătoare în fenotip neuroprotector [163,166] care participă la eliminarea excesului de glutamat extracelular [163,164,166]. De asemenea, am presupus că răspunsul Th1 în exces în subgrupele de pacienți cu MDD este o sabie cu două tăișuri, care promovează inflamația dăunătoare și servește ca un mecanism de contra-reglementare benefic, care poate limita neuroexcitotoxicitatea excesivă a glutamatului (Figura 2).

În cazul schizofreniei, în timp ce unele studii privind citokinele periferice sugerează predominanța unui imunofenotip / răspuns anti-inflamator Th2 [52], alții resping această [173,174]. Cu toate acestea, suntem de acord cu autorii care au emis ipoteza că răspunsul Th2 este fenotipul dominant în schizofrenie [52]. Creșterea creierului, CSF și nivelurile serice ale KYNA [21,52] sugerează o reglare a microorganismelor IDO și KMO, care este o funcție a răspunsului Th2 care schimbă catabolismul astroglian KYN spre sinteza KYNA (1) [21,52]. Activitatea KMO redusă și expresia mRNA KMO în creierul schizofrenic post-mortem [73] este în concordanță cu răspunsul în exces Th2 (Figura 1). Prevalența crescută a anomaliilor imunității umorale mediate de Th2 în subgrupele de pacienți cu schizofrenie - evidențiată prin creșterea numărului de celule B [21,76], a crescut producerea de autoanticorpi incluzând anticorpi antivirus [76] și creșterea imunoglobulinei E [52] - oferă un sprijin suplimentar pentru ipoteza dominării răspunsului Th2.

Neuroinflamarea și disfuncția glutamatului SNC

Glutamatul mediază cunoașterea și comportamentul [186]. Valorile glutamatului sinaptic sunt reglate de către EAAT-urile gliale și neuronale cu afinitate ridicată în dependență de sodiu, și anume sistemul XAG responsabil pentru eliberarea de recaptură de glutamat / eliberarea de aspartat [137,164] și sistemul antiporter de glutamat astroglic / astroglic (Xc-) responsabil de eliberarea glutamatului / recaptarea cistinei [164]. Astrogliul EAAT1 și EAAT2 furnizează mai mult de 90% din recaptarea glutamatului [79].

Neuroinflamarea poate modifica metabolismul glutamatului și funcția transportorilor [15,29,187,188], producând tulburări cognitive, comportamentale și psihiatrice [15,21,29,79,186,188,189]. Anomaliile funcției / expresiei EAAT și a metabolismului glutamatului la MDD, BPD, schizofrenie și TOC sunt rezumate în Tabelul 2.

În MDD există dovezi pentru hiperglutamatergia corticală (tabelul 2). Nivelurile corticale ale glutamatului s-au corelat pozitiv cu severitatea simptomelor depresive, iar un curs de cinci săptămâni de antidepresive a scăzut concentrațiile de glutamat seric [85,86]. O singură doză de ketamină, un antagonist puternic al NMDAR, poate inversa MDD refractar pentru o săptămână [17,21,29,85]. Nivelurile excesive de glutamat de la nivelul SNC pot induce inflamația mediată de neurotoxicitate [163,164,188], incluzând un răspuns Th2NUMX proinflamator (Figura 1) [2].

Datele limitate in vitro sugerează că citokinele inflamatorii / proinflamatorii pot crește nivelurile de glutamat de la nivelul SNC [188] într-un ciclu de avansare prin intermediul mai multor mecanisme potențiale: 1) citokine proinflamatorii pot inhiba [15,17,168] și invers [45,137] funcția de reabsorbție a glutamatului mediată de estrogeni EAAT ; 2) citokine proinflamatorii pot spori sinteza microglială a acidului chinolinic [53], care a demonstrat experimental că promovează eliberarea de glutamat sinapozomal [15,17,29,190]; 3) a crescut COX-2 / PGE-2 și nivelele TNF-α pot induce influxul de calciu [137], care, pe baza datelor in vitro, poate crește glutamatul astroglic și eliberarea D-serinei [191]; și 4) microglia activată poate exprima sisteme Xc-antiporter excesive care mediază eliberarea glutamatului [164,192].

În cazul schizofreniei, se constată hipoglutamatergia corticală prefrontală [87,90,193,194] (tabelul 2) și funcționalitatea redusă NMDAR [5]. Recente H1 spectroscopie de rezonanță magnetică (MRS) meta-analiză (studii 28, 647 schizofrenie, controlul 608) au confirmat scăderea glutamat și nivelurile crescute de glutamină în cortexul frontal medial [90]. Rolul contributiv al inflamației la hipoglutamatergia nu este dovedit. Sinteza Elevated KYNA în creier schizofrenie [21,52], în mod tipic o funcție de răspuns Th2 (Figura 1), poate inhiba NR1 subunitate NMDAR și alfa 7 nicotinic receptorul acetilcolinei (α7nAchR) [195], ceea ce duce la scăderea funcției NMDAR și la scăderea eliberării glutamatului mediată de α7nAchR [195].

În BPD și TOC, datele sugerează hiper-glutamatergia corticală a SNC în ambele tulburări (Tabel 2) [78,84,88,131]. Contribuția inflamației (BPD și OCD) și a autoanticorpi (TOC) [7,77,84,88,130] la creșterea nivelului de glutamat al SNC necesită investigații suplimentare.

Rolul S100B

S100B este o proteină 10 kDa de legare la calciu produsă de celulele astroglia, oligodendroglia și celulele ependimale plexului coroidian [196]. Ea mediază efectele sale asupra neuronilor din jur și glia prin intermediul receptorului pentru produsul final de glicozilare avansat [196]. Nivelele extracelulare nanomolar S100B asigură efecte neurotrofice benefice, limitează leziunea neuronală legată de stres, inhibă eliberarea microglială a TNF-a și crește reabsorbția glutamatului astroglic [196]. Concentrațiile micromolar S100B, produse predominant de către astrogliile activate și limfocitele [196,197], au efecte dăunătoare transmise de receptor pentru produsul final glicogen avansat care include apoptoza neuronală, producerea de COX-2 / PGE-2, IL- 1β și speciile inductibile de oxid nitric, și reglarea în sus a secreției de TNF-a monocitic / microgial [21,196,198].

Nivelul sanguin și, în special, CSF și țesutul cerebral S100B sunt indicatori ai activării gliale (predominant astrogliale) [199]. În MDD și psihoză, nivelurile serice ale S100B corelează în mod pozitiv cu severitatea suicidității, independent de diagnosticul psihiatric [200]. Analiza post-mortem a S100B a arătat scăderea nivelelor în cortexul prefrontal dorso-lateral al MDD și BPD și creșterea nivelelor în cortexul parietal al BPD [196].

Meta-analiza (tulburări de dispoziție 193, controale sănătoase 132) a confirmat niveluri serice crescute și CSF S100B în tulburările de dispoziție, în special în timpul episoadelor acute și maniei depresive [201].

În nivelele de schizofrenie, creierul, CSF și serul S100B sunt ridicate [199,202]. Meta-analizele (studiile 12, schizofrenia 380, controalele sănătoase 358) au confirmat creșterea valorilor serice ale S100B în schizofrenie [203]. În creierul post-mortem al subiecților cu schizofrenie, astroglia S100B-imunoreactivă se regăsește în zonele implicate în schizofrenie, incluzând cortexul cingular anterior, cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul orbitofrontal și hipocampul [154]. Nivelurile crescute de S100B se corelează cu psihoza paranoică [154] și negativistă [204], cu cogniție afectată, răspuns terapeutic slab și durata bolii [202]. Polimorfismele genetice în S100B [32] și receptorul pentru genele avansate de produse finale de glicilare în cohortele de schizofrenie (2) [32,33,205] sugerează că aceste anomalii sunt mai degrabă primare / patogene decât biomarkerilor secundari. Într-adevăr, scăderea nivelurilor serice de S100B după tratamentul cu antidepresive [201] și antipsihotice [196] sugerează o anumită relevanță clinică a S100B la patofiziologia tulburărilor psihiatrice.

Neuroinflamarea și creșterea stresului oxidativ

Stresul oxidativ este o afecțiune în care un exces de oxidanți dăunează sau modifică macromoleculele biologice cum ar fi lipidele, proteinele și ADN-ul [206-209]. Acest exces rezultă din creșterea producției de oxidanți, reducerea eliminării oxidantului, apărarea antioxidantă defectă sau o combinație a acestora [206-209]. Creierul este deosebit de vulnerabil la stresul oxidativ din cauza: 1) cantități crescute de acizi grași polinesaturați peroxidabili; 2) conținut relativ ridicat de oligoelemente care induc peroxidarea lipidelor și radicalii de oxigen (de exemplu, fier, cupru); 3) utilizarea de oxigen ridicat; și 3) mecanisme limitate de antioxidare [206,207].

Stresul oxidativ excesiv poate să apară la MDD [206], BPD [206,207], schizofrenie [207,209] și OCD [206,208]. Indicatorii periferici ai tulburărilor oxidative includ produse de peroxidare lipidică mărită (de exemplu, malondialdehidă și 4-hidroxi-2-nonenal), metaboliți NO oxidați, antioxidanți scăzători (de exemplu, glutation) și niveluri de enzime antioxidante modificate [206,207].

În MDD, creșterea producției de anion de radical superoxid se corelează cu apoptoza neutrofilă mediată de oxidare [206]. Nivelurile serice ale enzimelor antioxidante (de exemplu, superoxid dismutaza-1) sunt crescute în timpul episoadelor acute de depresie și se normalizează după tratamentul selectiv cu inhibitori ai recaptării serotoninei (SSRI) [206]. Acest lucru sugerează că la MDD, nivelurile de enzime antioxidante serice sunt un marker de stare, care poate reflecta un mecanism compensator care contracarează creșterile acute ale stresului oxidativ. [206]. În cazul schizofreniei, prin contrast, nivelurile de CSO solubil superoxid dismutază-1 sunt substanțial reduse la pacienții schizofrenici cu debut precoce relativ la pacienții cu schizofrenie cronică și la controalele sănătoase. Acest lucru sugerează că nivelurile reduse ale enzimelor antioxidante ale creierului pot contribui la deteriorarea oxidativă a schizofreniei acute [210], deși sunt necesare studii mai ample pentru confirmarea acestei constatări.

Mai multe studii experimentale și umane suplimentare au examinat mai detaliat mecanismele care stau la baza fiziopatologiei stresului oxidativ crescut în tulburările psihiatrice [206-262]. La modelele animale de depresie, nivelurile creierului de glutation se reduc, în timp ce peroxidarea lipidică și nivelele de NO sunt crescute [206,262].

Studiile postmortem arată scăderea nivelelor creierului de glutation total în MDD, BPD [206] și subiecții schizofrenici [206,207]. Fibroblastele cultivate din pacienți cu MDD prezintă un stres oxidativ crescut independent de nivelurile de glutation (262), argumentând împotriva rolului primar al depleției glutationului ca mecanism major al stresului oxidativ în depresie.

Activarea microgliilor poate crește stresul oxidativ prin producerea de citokine proinflamatorii și NO [206-209]. Citokinele proinflamatorii și nivelele ridicate de NO pot favoriza formarea reactivilor de specii de oxigen (ROS), ceea ce la rândul lor accelerează peroxidarea lipidelor, afectează fosfolipidele membranare și receptorii lor de neurotransmițători monoaminici legați la membrană și epuizează antioxidanții endogeni. Produsele ROS crescute pot spori activarea microgliilor și pot crește productivitatea proinflamatorie prin stimularea NF-κB [208], care la rândul său perpetuează leziunea oxidantă [208], creând potențialul pentru o buclă de reacție patologică pozitivă în unele tulburări psihiatrice [206-209]. Deși neuroinflamarea poate crește nivelul de glutamat al creierului [85,86], rolul hiperactivității glutamatergice ca cauză a stresului oxidativ rămâne nesubstanțiat [207].

Disfuncția mitocondrială poate contribui la creșterea stresului oxidativ la MDD, BPD și schizofrenie [206]. Studiile postmortem la aceste tulburări evidențiază anomalii ale ADN-ului mitocondrial, în concordanță cu prevalența ridicată a tulburărilor psihiatrice în tulburările mitocondriale primare [206]. Studiile in vitro pe animale arată că citokinele proinflamatorii, cum ar fi TNF-α, pot reduce densitatea mitocondrială și pot afecta metabolismul oxidativ mitocondrial [211,212], ceea ce duce la creșterea producției de ROS [206,213]. Aceste constatări experimentale pot implica legături mecanice între neuroinflamație, disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ [206,213], care merită investigarea ulterioară a acestor căi patogene intersectate în tulburările psihiatrice umane.

Vulnerabilitatea țesutului neuronal la deteriorarea oxidativă variază între diferite tulburări psihiatrice bazate pe căile neuroanatomice, neurochimice și moleculare implicate în tulburarea specifică [207]. Efectele tratamentului pot fi, de asemenea, critice, deoarece dovezile preliminare sugerează că antipsihoticele, SSRI și stabilizatorii de dispoziție au proprietăți antioxidante [206,207,262]. Rolul terapeutic al antioxidanților adjuvanți (de exemplu, vitaminele C și E) în tulburarea psihiatrică rămâne să fie susținut de studii clinice randomizate, de mare putere. N-acetilcisteina prezintă cele mai promițătoare rezultate până în prezent, cu mai multe studii randomizate, controlate cu placebo, care demonstrează eficacitatea sa în MDD, BPD și schizofrenie [207].

Disfuncția barierei cerebrale

BBB asigură statutul imuno-privilegiat al creierului prin limitarea intrării mediatorilor inflamatori periferici, incluzând citokinele și anticorpii care pot afecta neurotransmiterea [214,215]. Ipoteza de defalcare BBB și rolul său în unii pacienți psihiatrici [60,214,216,217] este în concordanță cu prevalența crescută a comorbiditate psihiatrica in bolile asociate cu disfuncția acestuia, inclusiv LES [97], accident vascular cerebral [11], epilepsia [218] și encefalită autoimună (tabelul 1). Creșterea raportului "CSF: albumină serică" la pacienții cu MDD și schizofrenia sugerează o creștere a permeabilității BBB [214].

Într-un studiu (subiecți psihiatrici 63, controale 4,100), au fost detectate anomalii CSF indicative pentru deteriorarea BBB la 41% dintre subiecții psihiatrici (14 MDD și BPD, schizofrenia 14), inclusiv sinteza intratecală a IgG, IgM și / sau IgA, ușoară pleocitoză CSF (celule 5 la 8 pe mm3) și prezența a până la patru benzi oligoclonale IgG [216]. Un studiu ultrastructural post-mortem în schizofrenie a evidențiat anomalii ultrasubiectale BBB în cortexul prefrontal și vizual, care a inclus degenerarea vacuolară a celulelor endoteliale, procesele astroglio-picior, îngroșarea și neregularitățile lamei bazale [60]. Cu toate acestea, în acest studiu, autorii nu au comentat contribuția potențială a schimbărilor postmortem la constatările lor. Un alt studiu care a investigat transcripția celulelor endoteliale BBB în creierul schizofrenic a identificat diferențe semnificative între genele care influențează funcția imunologică, care nu au fost detectate în martori [217].

Disfuncția endotelială mediată de oxidare poate contribui la patofiziologia disfuncției BBB în tulburările psihiatrice. Dovezi indirecte din studiile clinice și experimentale în depresie [219] și, într-o mai mică măsură, în schizofrenie [220] sugerează că oxidarea crescută poate contribui la disfuncția endotelială. Disfuncția endotelială poate reprezenta un mecanism comun pentru asocierea cunoscută dintre depresie și boala cardiovasculară [219,221], care poate fi legată de scăderea concentrațiilor de vasodilatator NO [221-223]. Studiile experimentale sugerează că nivelele NO scăzute ale endoteliului sunt legate mecanic de decuplarea sintetazei oxidului de azot endotelial (eNOS) de la coeficientul său esențial de tetrahidrobiopterină (BH4), trecerea substratului său de L-arginină la oxigen [224-226]. ENOS neacționat promovează sinteza ROS (de exemplu, superoxid) și a speciilor de azot reactiv (RNS) (de exemplu, peroxiditrit, produs de interacțiune a superoxidului cu NO) [227] în loc de NO, conducând la disfuncție endotelială mediată de oxidare [ 224-226].

Datele pe animale au arătat că SSRI-urile ar putea restabili nivelele NO scăzute ale endoteliului [219], sugerând că mecanismele antioxidante pot contribui la efectele lor antidepresive. La om, L-metilfolatul poate potența efectele antidepresive ale SSRI [228], probabil prin creșterea nivelului de BH4, care este un cofactor esențial pentru antioxidarea mediată prin reocupare eNOS [229], precum și pentru rata -limitarea enzimelor de sinteză monoamină (adică serotonină, norepinefrină, dopamină) [228].

Luate împreună, atât lucrările recente care subliniază rolul stresului oxidativ indus de eNOS decuplat în patogeneza bolilor vasculare [230,231], cât și studiile epidemiologice care stabilesc depresia ca factor de risc independent pentru patologiile vasculare, cum ar fi accidentul vascular cerebral și boala cardiacă [219,221], adaugă un sprijin suplimentar pentru relevanța clinică a distrugerii oxidative endoteliale deconectate de eNOS în depresie. În ciuda evidenței abundente a anomaliilor citokinelor la bolile psihiatrice umane și a datelor experimentale care arată că citokinele proinflamatorii pot reduce expresia eNOS [212] și pot crește permeabilitatea BBB [215], dovezile umane care leagă direct citokinele proinflamatorii în exces de disfuncția eNOS și / lipsit.

Imaging și tratarea inflamației în boala psihică

Imagistica neuroinflamării în situ

Din punct de vedere clinic, imagistica neuroinflamării se poate dovedi a fi crucială pentru identificarea subgrupului pacienților psihiatrici cu neuroinflație, care ar fi cel mai probabil să răspundă favorabil terapiilor imunomodulatoare. În plus, o astfel de imagistică poate permite medicilor să monitorizeze activitatea bolii asociată neuroinflamării și răspunsul ei la terapia imună la pacienții psihiatrici. Inflamația imagistică în creierul uman a depins în mod tradițional după vizualizarea RMN sau CT a agenților de contrast intravenos extravagați, indicând o defalcare localizată a BBB. MRI îmbunătățit cu gadoliniu demonstrează ocazional o astfel de defalcare în regiunile limbice asociate procesării emoționale la pacienții cu disfuncții psihiatrice care pot fi atribuite paraneoplazelor sau altor encefalite [107,109,113]. Din păcate, însă, ameliorarea anormală nu a fost niciodată demonstrată în nici o tulburare psihiatrică clasică [21,214,232], în ciuda anomaliilor funcționale [214,216] și ultrastructural BBB [60].

Indiferent dacă neuroinflamația subtilă sau nu poate fi vizualizată in vivo în tulburările psihiatrice clasice, rămâne necunoscută. O tehnică promițătoare este tomografia cu emisie de pozitroni (PET) folosind radiotracerii, cum ar fi C11-PK11195, care se leagă de proteina translocator, cunoscută anterior ca receptorul benzodiazepin periferic, exprimată prin microglia activată [233,234].

Folosind această metodă, sa demonstrat că pacienții cu schizofrenie au o mai mare activare microglială pe întreg cortexul [235] și în hipocampus în timpul psihozei acute [236]. Un studiu (14 schizofrenie, controale 14) nu a evidențiat o diferență semnificativă între legarea [11C] DAA1106 în schizofrenie față de martori, dar o corelație directă între legarea [11C] DAA1106 și severitatea simptomelor pozitive și durata bolii în schizofrenie [236].

Anchetatorii din instituția noastră au utilizat C11-PK11195 PET pentru a demonstra inflamația bi-hipocampală la un pacient cu disfuncție neuropsihiatrică, inclusiv MDD psihotic, epilepsie și amnezie anterogradă asociată cu anticorpi anti-GAD [237]. Cu toate acestea, PK11195 PET are proprietăți semnal-zgomot reduse și necesită un ciclotron la fața locului.

În consecință, cercetarea este dedicată dezvoltării unor liganzi translocatori îmbunătățiți pentru proteinele PET și SPECT. Viitoarele studii de țesut cerebral post-mortem de creier care utilizează cuantificarea proteinelor pentru elucidarea căilor metabolice și inflamatorii, a citokinelor SNC și a receptorilor lor legați, în tulburările psihiatrice sunt necesare pentru a avansa înțelegerea noastră asupra fiziopatologiei autoimune.

Rolul medicamentelor antiinflamatorii în tulburările psihice

Mai multe studii la om și la animale sugerează că anumite medicamente antiinflamatorii pot juca un rol adjuvant important în tratamentul tulburărilor psihiatrice (tabelul 3). Medicamentele uzuale sunt inhibitorii de ciclooxigenază [3-238], minociclina (tabelul 245) [3-240], acizii grași omega-245 [3] și neurosteroidele [246,247].

tabelul de neuroinflamare 3Mai multe studii la om au arătat că inhibitorii COX-2 pot ameliora simptomele psihiatrice ale MDD, BPD, schizofreniei și TOC (Tabel 3) [248]. Prin contrast, tratamentul adjuvant cu inhibitori COX neselectivi (adică medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)) poate reduce eficacitatea SSRI [249,250]; două studii mari au arătat că expunerea la AINS (dar nu și la inhibitori selectivi ai COX-2 sau salicilați) a fost asociată cu o agravare semnificativă a depresiei în rândul unui sub-set de participanți la studiu [249,250].

În primul studiu, care a implicat pacienți deprimați cu 1,258 tratați cu citalopram pentru săptămâni 12, rata de remisiune a fost semnificativ mai mică în rândul celor care au luat AINS cel puțin o dată în raport cu cei care nu au prezentat (45% versus 55% sau 0.64, P = 0.0002) [249]. Altă încercare, care a implicat subiecți cu 1,545 MDD, a arătat că rata de depresie rezistentă la tratament a fost semnificativ mai mare în rândul celor care au luat AINS (1.55, 95% CI 1.21 la 2.00) [231]. Înrăutățirea depresiei în grupurile cu AINS nu poate fi legată mecanic de terapia antiinflamatoare nesteroidială antiinflamatoare (NSAID), ci mai degrabă în funcție de condițiile cronice coexistente [10,12-18] care necesită AINS pe termen lung și despre care se știe că sunt asociate independent cu risc crescut de depresie rezistentă la tratament [249,251]. Sunt necesare studii viitoare care investighează impactul AINS asupra depresiei și răspunsului la antidepresive la om.

In alte studii experimentale utilizand paradigme de stres acut pentru a induce o stare de depresie ca la soareci, citalopram a crescut TNF-α, IFN-γ și p11 (factor molecular legat de depresive comportament la animale) in cortexul frontal, în timp ce ibuprofenul AINS a scăzut aceste molecule; AINS au atenuat, de asemenea, efectele antidepresive ale SSRI, dar nu și alți antidepresanți [249]. Aceste constatări sugerează că citokinele proinflamatorii pot exercita în mod paradoxal efecte antidepresive în ciuda dovezilor copleșitoare din studiile la om contrare (așa cum au fost examinate mai sus), care pot fi atenuate de AINS [249]. Cel puțin două considerații pot explica acest paradox aparent: 1) în anumite condiții experimentale, citokinele proinflamatorii au fost asociate cu un rol neuroprotector, [251; (pentru exemplu, IFN-γ la niveluri scăzute poate induce microglia neuroprotectivă (Figura 2) [163,166,251]); și 2) dacă aceste răspunsuri observate în contextul unei paradigme de stres acut la un model animal sunt aplicabile MDD endogenă la om rămâne neclară [251].

Efectele terapeutice ale inhibitorilor COX-2 în tulburările psihiatrice pot implica modularea biosintezei prostaglandinelor derivate din COX-2, incluzând PGE2 proinflamator și 15-deoxy-Δ12,14-PGJ2 (15d-PGJ2) [252,253] antiinflamator. Inhibitorii COX-2 pot reduce inflamația mediată de PGE2, care poate contribui la fiziopatologia tulburărilor psihiatrice [252,253]. Ele pot modifica, de asemenea, nivelurile 15d-PGJ2 și activitatea receptorului nuclear al receptorului nuclear activat de proliferator de peroxizomi nucleari (PPAR-γ) [252,253].

Mai multe studii sugerează că 15d-PGJ2 și receptorul său nuclear PPAR-γ pot servi drept markeri biologici pentru schizofrenie [253]. La pacienții schizofrenici, concentrațiile plasmatice ale PGE2 sunt crescute, în timp ce concentrațiile plasmatice ale 15d-PGJ2 sunt scăzute, ca și expresia receptorului său nuclear PPAR-γ în PBMC [252]. În timp ce inhibitorii COX-2 pot limita efectele potențial benefice antiinflamatorii ale căii 2d-PGJ15 / PPAR-γ dependente de COX-2, pot reduce în mod avantajos efectele sale nocive, inclusiv 1), riscul crescut de infarct miocardic și anumite infecții (de exemplu, citomegalovirus și Toxoplasma gondii) la pacienții schizofrenici [254] și 2), efectele sale pro-apoptotice observate în țesutul cancerigen uman și antic [255]. Alte mecanisme potențiale ale efectelor terapeutice ale inhibitorilor COX-2 pot implica capacitatea lor de a reduce nivelurile de citokine proinflamatorii [163], limitează excitotoxicitatea acidului chinolinic (ca și în cazul MDD) și diminuează nivelurile KYNA (ca în schizofrenie) [128].

Minociclina poate fi eficientă în tulburările psihiatrice (tabelul 3) [248]. Datele in vitro sugerează că minociclina inhibă MAP, secreția de citokine, expresia "COX-2 / PGE-2" și sintaza de oxid nitric inductibil [256]. Minociclina poate contracara, de asemenea, neurotransmisia glutamatergică și dopaminergică dysregulată [256].

Omega-3 eficacitatea acizilor grași în tulburările psihiatrice este neclară [248]. Într-o meta-analiză 2011 a studiilor 15 randomizate controlate (916 MDD), suplimentele omega-3 care conțin acid eicosapentaenoic ≥60% (doză 200-2,200 mg / d în exces față de doza de acid docosahexaenoic) terapia adjuvantă cu SRI (P <0.001) [246]. O meta-analiză ulterioară, totuși, a concluzionat că nu există un beneficiu semnificativ al acizilor grași omega-3 în depresie și că eficacitatea pretinse este doar un rezultat al tendinței de publicare [247]. O meta-analiză 2012 a studiilor 5 randomizate controlate, incluzând participanții la 291 BPD, a constatat că simptomele depresive, dar nu maniacale, au fost îmbunătățite semnificativ printre cei randomizați la acizi grași omega-3 comparativ cu cei tratați cu placebo (Hedges g 0.34, P = 0.025) [257]. Într-un studiu randomizat controlat al subiecților schizofrenici urmăriți până la 12 luni, ambele scoruri pozitive și negative ale simptomelor au fost semnificativ scăzute în rândul participanților la 66, randomizați la omega-3 cu lanț lung (1.2 g / zi pentru 12 săptămâni, P = 0.02 și 0.01, respectiv) [258]; autorii au concluzionat că augmentarea cu omega-3 în cursul primului ciclu de schizofrenie poate preveni, de asemenea, recidivele și progresia bolii [258].

O meta-analiză 2012 a șapte studii randomizate controlate care măsoară augmentarea cu omega-3 la pacienții cu schizofrenic 168 nu a evidențiat nici un beneficiu al tratamentului [259]. Autorii acestei meta-analize au declarat în mod specific că nu s-ar putea trage concluzii cu privire la obiectivele de prevenire a recăderii sau de progresie a bolii [259]. Datele experimentale sugerează că acidul eicosapentaenoic și acidul docosahexaenoic își mediază efectele antiinflamatorii prin promovarea sintezei resolvinelor și proteinei, care pot inhiba infiltrarea leucocitelor și pot reduce producția de citokine [248].

Neurosteroidele, inclusiv pregnenolona și metabolitul din urmă allopregnanolone, pot avea un rol benefic în unele tulburări psihiatrice [248,260]. La MDD, mai multe studii au constatat scăderea nivelurilor de alopregnanolonă plasmatică / CSF corelată cu severitatea simptomelor, care s-au normalizat după un tratament de succes cu anumite antidepresive (de exemplu SSRI) și terapia electroconvulsivă [261]. În cazul schizofreniei, nivelurile de pregnenolone din creier pot fi modificate [248], iar nivelurile de alopregnanolonă serică pot crește după unele medicamente antipsihotice (de exemplu, clozapină și olanzapină) [260]. În trei studii randomizate controlate (schizofrenie 100 (totală), durata tratamentului, aproximativ nouă săptămâni), simptomele pozitive, negative și cognitive, precum și efectele secundare extrapiramidale ale antipsiotroficilor au fost semnificativ îmbunătățite în una sau mai multe studii dintre cei randomizați pregnenolonă față de cei cărora li sa administrat placebo [248]. Într-un studiu, ameliorarea a fost susținută prin tratamentul cu pregnenolone pe termen lung [248]. Pregnenolone poate regla cunoașterea și comportamentul prin potențarea funcției receptorilor NMDA și GABAA [248]. În plus, alopregnanolona poate avea efecte neuroprotective și antiinflamatorii [248]. Sunt necesare mai multe studii RCT pentru a confirma rolul benefic al steroizilor neuroactivi în tulburările psihiatrice cu debut precoce la om.

Așteptăm rezultatele mai multor studii clinice în curs de investigare a efectelor terapeutice ale altor agenți antiinflamatori, incluzând salicilatul, un inhibitor al NF-κB (NCT01182727); acid acetilsalicilic (NCT01320982); pravastatin (NCT1082588); și dextrometorfan, un antagonist NMDAR necompetitiv care poate limita leziunile neuronale dopaminergice induse de inflamație (NCT01189006).

Strategii viitoare de tratament

Deși terapiile imune actuale (de exemplu, IVIG, plasmefereza, corticosteroizii și agenții imunosupresivi) sunt adesea eficienți pentru tratarea encefalitălor autoimune în care inflamația este acută, intensă și predominant de origine adaptivă, eficacitatea lor în tulburările psihiatrice clasice în care inflamația este cronică, mult mai blând, și predominant de origine înnăscută, este limitată [2]. Dezvoltarea terapeuticilor noi ar trebui să vizeze inversarea pierderii gliale [46,138], reducerea MAP-ului nociv, în timp ce optimizează reglajele T neuroprotectoare endogene și MAP-ul benefic, mai degrabă decât suprimarea nediscriminatorie a inflamației așa cum se întâmplă cu agenții imunosupresori curenți. În plus, este necesară dezvoltarea unor antioxidanți co-adjuvanti potențiali care ar inversa leziunea oxidantă în tulburările psihiatrice.

concluzii

Autoimunitatea poate provoca o serie de tulburări neuropsihiatrice care pot apărea inițial cu simptome psihiatrice izolate. Inflamația / autoimunitatea inovatoare poate fi relevantă pentru patogeneza simptomelor psihiatrice la un subset de pacienți cu tulburări psihiatrice clasice. Inflamația intimă poate fi mecanic legată de anomaliile tradiționale monoaminergice și glutamatergice și de creșterea leziunilor oxidative raportate în bolile psihiatrice.

Souhel Najjar1,5 *, Daniel M Pearlman2,5, Kenneth Alper4, Amanda Najjar3 și Orrin Devinsky1,4,5

Abrevieri

3-OH-KYN: 3-hidroxi-kynurenină; a7nAchR: receptori de acetilcolină nicotinică Alpha 7; AMPAR: receptori ai acidului Amino-3-hidroxi-5-metil-l-4-izoxazolpropionic; APC: celulă prezentatoare de antigen; BBB: Bariera hemato-cerebrală;
BH4: Tetrahidrobiopterin; BPD: tulburare bipolară; CI: interval de încredere;
CNS: Sistemul nervos central; COX-2: ciclooxigenază-2; CSF: lichidul cefalorahidian; DSM-IV: Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale 4th Edition; EAAT: transportatori de aminoacizi excitatori; eNOS: sintaza de oxid nitric endotelial; GABAB: acid gama-aminobutiric-beta; GAD: Decarboxilaza acidului glutamic; GFAP: proteină acidă fibrilată glia; GLX: 1H MRS glutamat detectabil, glutamină, compozit acid gama-aminobutiric;
IDO: indoleamina 2,3-dioxigenază; Ig: imunoglobulină; IL: interleukină; IL-1RA: antagonist al receptorilor de interleukină 1; IFN-y: Interferon gamma;
KAT: aminotransferaza de Kynurenine; KMO: Kynurenine 3-monooxygenaza; KYN: Kynurenine; KYNA: acidul kynurenic; LE: encefalita limbică;
LPS: lipopolizaharidă; MAP: Activarea și proliferarea microgliilor;
MDD: tulburare depresivă majoră; mGluR: receptorul glutamat metabotropic; MHC: II Complexul major de histocompatibilitate clasa a doua; RMN: imagistica prin rezonanță magnetică; MRS: spectroscopie de rezonanță magnetică; NF-κB: factorul nuclear kappa B; NMDAR: receptorul N-metil-D-aspartat; NR1: site-ul de glicină;
TOC: tulburare obsesiv-compulsivă; SAU: raportul Cote; PANDAS: Tulburări autoimune neuropsihiatrice pediatrice asociate cu infecții streptococice; PBMC: celule mononucleare din sângele periferic; PET: tomografie cu emisie de pozitroni; PFC: cortexul prefrontal; PGE-2: Prostaglandină E2; PPAR
γ: gamma receptorului nuclear activat de proliferator de peroxizom; QA: acid chinolinic; RNS: specii de azot reactiv; ROS: specii de oxigen reactiv;
sIL: interleukină solubilă; SLE: lupus eritematos sistemic; SRI: inhibitor al recaptării serotoninei; TNF-a: factor de necroză tumorală alfa; T-regs: celule CD4 + CD25 + FOXP3 + T; TDO: triptofan-2,3-dioxigenază; Th: ajutor T; VGKC: canal de potasiu cu tensiune variabilă; XAG-: transportor de glutamat aspartat; Xc-: glutamat astroglic independent de sodiu / cistină
sistem antiporter

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor
SN și DMP au efectuat o analiză extensivă a literaturii, au interpretat datele, au pregătit manuscrisul, figurile și tabelele. KA a pregătit secțiunea referitoare la mecanismele oxidative și a contribuit la revizuirile manuscrise. AN și OD revizuite critic și îmbunătățesc designul și calitatea manuscrisului. Toți autori au citit și au aprobat manuscrisul final.

recunoasteri

Recunoscăm recunoscători doctorii. Dr. Josep Dalmau, dr., Dr. Tracy Butler, și dr. David Zazag, pentru a oferi expertiza lor în encefalitele autoimune, imagistica neuroinflamării și, respectiv, neuropatologia.

Detalii Autor

1Department de Neurologie, Universitatea din New York, Facultatea de Medicina, 550 First Avenue, New York, NY 10016, SUA. Școala de Medicină 2Geisel de la Dartmouth, Institutul de Sănătate și Practică Clinică din Dartmouth, Str. 30 Lafayette, HB 7252, Liban, NH 03766, SUA. 3Department de Patologie, Divizia de Neuropatologie, Universitatea din New York, Scoala de Medicina, 550 First Avenue, New York, NY 10016, SUA. 4Department de Psihiatrie, Universitatea din New York, Scoala de Medicina, New York, NY, SUA. Centrul de epilepsie cuprinzător al Universității din York, 5 First Avenue, New York, NY 550, SUA.

1. Kayser MS, Dalmau J: Legătura emergentă între tulburările autoimune
și boala neuropsihiatrică. J Neuropsihiatrie Clin Neurosci 2011, 23: 90-97.
2. Najjar S, Pearlman D, Zagzag D, Golfinos J, Devinsky O: Acid glutamic
decarboxilază prezentă sub formă de schizofrenie.
Neurologul 2012, 18: 88-91.
3. Graus F, Saiz A, Dalmau J: Anticorpi și autoimune neuronale
tulburări ale SNC. J Neurol 2010, 257: 509-517.
4. Lennox BR, Coles AJ, Vincent A: Encefalita mediată de anticorpi: a
care poate fi tratată cu schizofrenie. Br J Psihiatrie 2012, 200: 92-94.
5. Zandi MS, Irani SR, Lang B, Waters P, Jones PB, McKenna P, Coles AJ, Vincent
A, Lennox BR: Autoanticorpi relevanți pentru boală în primul episod
schizofrenie. J Neurol 2011, 258: 686-688.
6. Bataller L, Kleopa KA, Wu GF, Rossi JE, Rosenfeld MR, Dalmau J:
Encefalita limbică autoimună la pacienții cu 39: imunofenotipuri și
rezultate. J Neurosurgery Psihiatrie 2007, 78: 381-385.
7. Dale RC, Heyman I, Giovannoni G, Biserica AW: Incidența anti-creierului
anticorpi la copiii cu tulburare obsesiv-compulsivă. Br J Psychiatrie
2005, 187: 314-319.
8. Kendler KS: Datorită naturii cauzelor bolilor psihiatrice: înlocuirea
dihotomia organic / funcțional / hardware-software cu empiric
bazate pe pluralism. Mol Psihiatrie 2012, 17: 377-388.
9. Keskin G, Sunter G, Midi I, Tuncer N: Neurosyphilis ca o cauză a cognitivului
declinul și simptomele psihiatrice la vârsta mai mică. J Neuropsychiatry Clin
Neurosci 2011, 23: E41-E42.
10. Leboyer M, Soreca I, Scott J, Frye M, Henry C, Tamouza R, Kupfer DJ: Pot
tulburare bipolară să fie privită ca o boală inflamatorie multi-sistem?
J Affect Disord 2012, 141: 1-10.
11. Hackett ML, Yapa C, Parag V, Anderson CS: Frecvența depresiei după
accident vascular cerebral: o revizuire sistematică a studiilor observaționale. Stroke 2005, 36: 1330-1340.
12. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW: De la
inflamație la boală și depresie: când sistemul imunitar
subjugă creierul. Nat Rev Neurosci 2008, 9: 46-56.
13. Laske C, Zank M, Klein R, Stransky E, Batra A, Buchkremer G, Schott K:
Reactivitatea autoantibody în serul pacienților cu depresie majoră,
schizofrenia și controale sănătoase. Psihiatrie Res 2008, 158: 83-86.
14. Eisenberger NI, Berkman ET, Inagaki TK, Rameson LT, Mashal NM, Irwin MR:
Inflamația indusă de anhedonie: endotoxina reduce striatul ventral
răspunsuri la recompensă. Biol Psihiatrie 2010, 68: 748-754.
15. Haroon E, Raison CL, Miller AH: Se întâlnește psihoneuroimunologia
neuropsihopharmacology: implicațiile translaționale ale impactului
inflamație asupra comportamentului. Neuropsihopharmacologie 2012, 37: 137-162.
16. Benros ME, Nielsen PR, Nordentoft M, Eaton WW, Dalton SO, Mortensen PB:
Boli autoimune și infecții severe ca factori de risc pentru
schizofrenia: un studiu al populației bazat pe populația 30. Am J Psihiatrie
2011, 168: 1303-1310.
17. McNally L, Bhagwagar Z, Hannestad J: Inflamația, glutamatul și glia
în depresie: o revizuire a literaturii. Spectrul CNS 2008, 13: 501-510.
18. Harrison NA, Brydon L, Walker C, Gray MA, Steptoe A, Critchley HD:
Inflamația determină modificări ale dispoziției prin modificări ale subgenului
activitatea cingulară și conectivitatea mezolimbică. Biol Psihiatrie 2009,
66: 407-414.19. Raison CL, Miller AH: Depresia este o tulburare inflamatorie?
Curr Psihiatrie Rep 2011, 13: 467-475.
20. Raison CL, Miller AH: Semnificația evolutivă a depresiei în
Apărarea gazdei patogene (PATHOS-D). Mol Psihiatrie 2013, 18: 15-37.
21. Steiner J, Bogerts B, Sarnyai Z, Walter M, Gos T, Bernstein HG, Myint AM:
Împingerea decalajului dintre ipotezele imune și glutamat din
schizofrenia și depresia majoră: rolul potențial al NMDA glial
modulatori ai receptorilor și integritate a barierei hematoencefalice. Lumea J
Biol Psihiatrie 2012, 13: 482-492.
22. Steiner J, Mawrin C, Ziegeler A, Bielau H, Ullrich O, Bernstein HG, Bogerts B:
Distribuția microgliilor HLA-DR pozitive în schizofrenie reflectă
tulburări de lateralizare cerebrală. Acta Neuropathol 2006, 112: 305-316.
23. Papakostas GI, Shelton RC, Kinrys G, Henry ME, Bakow BR, Lipkin SH, Pi B,
Thurmond L, Bilello JA: Evaluarea unui test multi-test, pe bază de ser
teste biologice de diagnostic pentru tulburarea depresivă majoră: un pilot și
studiu de replicare. Mol Psihiatrie 2013, 18: 332-339.
24. Krishnan R: Depresia unipolară la adulți: epidemiologie, patogeneză și
Neurobiologie. În UpToDate. Editat de Basow DS. Waltham, MA: UpToDate; 2013.
25. Stovall J: Tulburare bipolară la adulți: epidemiologie și diagnostic. În
La zi. Editat de Basow DS. UpToDate: Waltham; 2013.
26. Fischer BA, Buchanan RW: Schizofrenia: epidemiologie și patogeneză.
În UpToDate. Editat de Basow DS. Waltham, MA: UpToDate; 2013.
27. Nestadt G, Samuels J, Riddle M, Bienvenu OJ 3rd, Liang KY, LaBuda M,
Walkup J, Grados M, Hoehn-Saric R: Un studiu de familie al obsesivului compulsiv
tulburare. Arch Gen Psihiatrie 2000, 57: 358-363.
28. Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, Andreassen OA, Cichon S, Rujescu D,
Werge T, Pietilainen OP, Mors O, Mortensen PB, Sigurdsson E, Gustafsson O,
Nyegaard M, Tuulio-Henriksson A, Ingason A, Hansen T, Suvisaari J,
Lonnqvist J, Paunio T, Børglum AD, Hartmann A, Fink-Jensen A, Nordentoft
M, Hougaard D, Norgaard-Pedersen B, Böttcher Y, Olesen J, Breuer R, Möller
HJ, Giegling I, et al: Variante comune care conferă riscul de schizofrenie.
Natura 2009, 460: 744-747.
29. Müller N, Schwarz MJ: Modificarea imunității mediată de serotonină și
glutamat: către o vedere integrată a depresiei. Mol psihiatrie
2007, 12: 988-1000.
30. Galecki P, Florkowski A, Bienkiewics M, Szemraj J: Polimorfism funcțional
a genei ciclooxigenază-2 (G-765C) la pacienții depresivi.
Neuropsihobiologie 2010, 62: 116-120.
31. Levinson DF: Genetica depresiei: o revizuire. Biol Psihiatrie 2006,
60: 84-92.
32. Zhai J, Cheng L, Dong J, Shen Q, Zhang Q, Chen M, Gao L, Chen X, Wang K,
Deng X, Xu Z, Ji F, Liu C, Li J, Dong Q, Chen C: gena S100B
polimorfismele prezic funcția spațială prefrontală în ambele schizofrenie
pacienți și persoane sănătoase. Schizophr Res 2012, 134: 89-94.
33. Zhai J, Zhang Q, Cheng L, Chen M, Wang K, Liu Y, Deng X, Chen X, Shen Q,
Xu Z, Ji F, Liu C, Dong Q, Chen C, Li J: Variante de risc în gena S100B,
asociate cu niveluri crescute de S100B, sunt de asemenea asociate cu
visuospatial handicap de schizofrenie. Behav Brain Res 2011, 217: 363-368.
34. Cappi C, Muniz RK, Sampaio AS, Cordeiro Q, Brentani H, Palacios SA,
Marques AH, Vallada H, Miguel CE, Guilherme L, Hounie AG: Asociația
studiu între polimorfisme funcționale în gena TNF-alfa și
tulburare obsesiv-compulsive. Arq Neuropsiquiatr 2012, 70: 87-90.
35. Miguel-Hidalgo JJ, Baucom C, Dilley G, Overholser JC, Meltzer HY,
Stockmeier CA, Rajkowska G: Proteină acidă fibrilată glială
imunoreactivitatea în cortexul prefrontal distinge mai tânăr de
adulții în vârstă în tulburarea depresivă majoră. Biol Psihiatrie 2000, 48: 861-873.
36. Altshuler LL, Abulseoud OA, Foland Ross L, Bartzokis G, Chang S, Mintz J,
Hellemann G, Vinters HV: Reducerea astrocitelor amigdale la subiecții cu
tulburare depresivă majoră, dar nu tulburare bipolară. Bipolar Disord 2010,
12: 541-549.
37. Webster MJ, Knable MB, Johnston-Wilson N, Nagata K, Inagaki M, Yolken RH:
Localizarea imunohistochimică a acidului fibrilat glial fosforilat
proteina din cortexul prefrontal și hipocampul de la pacienți cu
schizofrenia, tulburarea bipolară și depresia. Brain Behav Immun 2001,
15: 388-400.
38. Doyle C, Deakin JFW: Mai puține astrocite în cortexul frontal în schizofrenie,
depresie și tulburare bipolară. Schizofrenia Res 2002, 53: 106.
39. Johnston-Wilson NL, Sims CD, Hofmann JP, Anderson L, Shore AD, Torrey
EF, Yolken RH: Modificări specifice ale bolii în proteinele creierului cortexului frontal
în schizofrenie, tulburare bipolară și tulburare depresivă majoră
Stanley Neuropathology Consortium. Mol Psihiatrie 2000, 5: 142-149.
40. Gosselin RD, Gibney S, O'Malley D, Dinan TG, Cryan JF: Specificul regiunii
scăderea imunoreactivității proteice acide fibrilare glială în creierul
un model de depresie de șobolan. Neuroștiință 2009, 159: 915-925.
41. Banasr M, Duman RS: Pierderea glială în cortexul prefrontal este suficientă
induce comportamente depresive. Biol Psihiatrie 2008, 64: 863-870.
42. Cotter D, Hudson L, Landau S: Dovezi pentru patologia orbitofrontală în
tulburare bipolară și depresie majoră, dar nu și în schizofrenie.
Bipolar Disord 2005, 7: 358-369.
43. Brauch RA, Adnan El-Masri M, Parker J Jr, El-Mallakh RS: Numărul celulelor gliale
și rapoartele celulelor neuronale / gliale în creierul postmortem al persoanelor bipolare.
J Affect Disord 2006, 91: 87-90.
44. Cotter DR, Pariante CM, Everall IP: Anomaliile celulelor gliale în majoritatea celulelor
tulburări psihiatrice: dovezile și implicațiile. Brain Res Bull 2001,
55: 585-595.
45. Cotter D, Mackay D, Landau S, Kerwin R, Everall I: Densitate celulară redusă
și dimensiunea neuronală în cortexul cingular anterior în depresivă majoră
tulburare. Arch Gen Psihiatrie 2001, 58: 545-553.
46. Bowley MP, Drevets WC, Ongür D, Preț JL: Numerele gliale scăzute în
amigdala în tulburarea depresivă majoră. Biol Psihiatrie 2002, 52: 404-412.
47. Toro CT, Hallak JE, Dunham JS, Deakin JF: Proteină acidă fibrilată glială și
glutamin sintetaza în subregiuni de cortex prefrontal în schizofrenie
și tulburări de dispoziție. Neurosci Lett 2006, 404: 276-281.
48. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Makkos Z, Meltzer H, Overholser J,
Stockmeier C: Reduceri specifice stratului de astroglie reactivă în GFAP în
cortexul prefrontal dorsolateral în schizofrenie. Schizophr Res 2002, 57: 127-138.
49. Steffek AE, McCullumsmith RE, Haroutunian V, Meador-Woodruff JH: Cortical
expresia proteinei acizilor fibriliari gliali și a glutamina sintetazei este
scăderea în schizofrenie. Schizophr Res 2008, 103: 71-82.
50. Damadzic R, Bigelow LB, Krimer LS, Goldenson DA, Saunders RC, Kleinman
JE, Herman MM: Un studiu cantitativ imunohistochimic al astrocitelor din
cortexul entorhinal în schizofrenie, tulburarea bipolară și majoritatea
depresie: absența astrocitozelor semnificative. Brain Res Bull 2001, 55: 611-618.
51. Benes FM, McSparren J, Bird ED, SanGiovanni JP, Vincent SL: Deficit în
interneuronii mici în cortexul prefrontal și cingulat de schizofrenic
și pacienții schizoafectivi. Arch Gen Psihiatrie 1991, 48: 996-1001.
52. Müller N, Schwarz MJ: Sistem imunitar și schizofrenie. Curr Immunol
Rev 2010, 6: 213-220.
53. Steiner J, Walter M, Gos T, Guillemin GJ, Bernstein HG, Sarnyai Z, Mawrin C,
Brisch R, Bielau H, Meyer Zu Schwabedissen L, Bogerts B, Myint AM: Severe
depresia este asociată cu acidul chinolinic microglial crescut în
subregiuni ale gyrusului anterior cingulat: dovezi ale unui imunomodulat
neurotransmisia glutamatergică? J Neuroinflammation 2011, 8: 94.
54. Vostrikov VM, Uranova NA, Orlovskaya DD: Deficitul perineuronal
oligodendrocite în cortexul prefrontal în schizofrenie și stare de spirit
tulburări. Schizophr Res 2007, 94: 273-280.
55. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ: Gliogeneza și patologia glială în
depresie. CNS Neurol Disord ținte de droguri 2007, 6: 219-233.
56. Uranova NA, Vostrikov VM, Orlovskaya DD, Rachmanova VI:
O densitate oligodendroglială în cortexul prefrontal în schizofrenie și
tulburări de dispoziție: un studiu al Consorțiului de Neuropatologie Stanley.
Schizophr Res 2004, 67: 269-275.
57. Uranova N: Daunele și pierderea oligodendrocitelor sunt cruciale în
patogeneza schizofreniei și a tulburărilor de dispoziție (constatări din formular
postmortem). Neuropsihopharmacologie 2004, 29: S33.
58. Uranova NA, Orlovskaya DD, Vostrikov VM, Rachmanova VI: Scăzut
densitatea sateliților oligodendroglii ai neuronilor piramidali în stratul III din
cortexul prefrontal în schizofrenie și tulburări de dispoziție. Schizophr Res
2002, 53: 107.
59. Vostrikov VM, Uranova NA, Rakhmanova VI, Orlovskaia DD: Scăzut
densitatea celulară oligodendroglială în cortexul prefrontal în schizofrenie.
Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2004, 104: 47-51.
60. Uranova NA, Zimina IS, Vikhreva OV, Krukov NO, Rachmanova VI, Orlovskaja
DD: Distrugerea ultrastructurală a capilarelor în neocortex în
schizofrenie. World J Biol Psihiatrie 2010, 11: 567-578.
61. Hof PR, Haroutunian V, Friedrich VL Jr, Byne W, Buitron C, Perl DP, Davis KL:
Pierderea și modificarea distribuției spațiale a oligodendrocitelor la nivelul superior
girusul frontal în schizofrenie. Biol Psihiatrie 2003, 53: 1075-1085.
62. Davis KL, Stewart DG, Friedman JI, Buchsbaum M, Harvey PD, Hof PR,
Buxbaum J, Haroutunian V: Schimbări ale substanței albe în schizofrenie:
dovezi ale disfuncției legate de mielină. Arch Gen Psihiatrie 2003,
60: 443-456.63. Flynn SW, Lang DJ, Mackay AL, Goghari V, Vavasour IM, Whittall KP, Smith
GN, Arango V, Mann JJ, Dwork AJ, Falkai P, Honer WG: Anomaliile
mielinizarea în schizofrenie detectată in vivo cu RMN și postmortem
cu analiza proteinelor oligodendrocite. Mol Psihiatrie 2003,
8: 811-820.
64. Uranova NA, Vostrikov VM, Vikhreva OV, IS Zimina, Kolomeets NS, Orlovskaya
DD: Rolul patologiei oligodendrocitelor în schizofrenie. Int J
Neuropsihopharmacol 2007, 10: 537-545.
65. Byne W, Kidkardnee S, Tatusov A, Yiannoulos G, Buchsbaum MS,
Harutunian V: Reducerea asociată cu schizofrenia a neuronilor și a neuronilor
numerele oligodendrocitelor din nucleul principal talamic anterior.
Schizophr Res 2006, 85: 245-253.
66. Hamidi M, Drevets WC, Pret JL: Reducerea glială a amigdalei în majoritatea
tulburarea depresivă se datorează oligodendrocitelor. Biol Psihiatrie 2004,
55: 563-569.
67. Bayer TA, Buslei R, Havas L, Falkai P: Dovezi pentru activarea microgliilor în
pacienții cu boli psihiatrice. Neurosci Lett 1999, 271: 126-128.
68. Steiner J, Bielau H, Brisch R, Danos P, Ullrich O, Mawrin C, Bernstein HG,
Bogerts B: Aspecte imunologice în neurobiologia sinuciderii:
creșterea densității microgliale în schizofrenie și depresie este
asociate cu sinuciderea. J Psychiatr Res 2008, 42: 151-157.
69. Rao JS, Harry GJ, Rapoport SI, Kim HW: Crește excitotoxicitatea și
markere neuroinflamatorii în cortexul frontal postmortem din bipolar
tulburări de pacienți. Mol Psihiatrie 2010, 15: 384-392.
70. Bernstein HG, Steiner J, Bogerts B: Celulele gliale în schizofrenie:
semnificația fiziopatologică și posibilele consecințe pentru terapie.
Expert Rev Neuroter 2009, 9: 1059-1071.
71. Chen SK, Tvrdik P, Peden E, Cho S, Wu S, Spangrude G, Capecchi MR:
Originea hematopoietică a îngrijire patologică la șoareci mutanți Hoxb8.
Celula 2010, 141: 775-785.
72. Antony JM: Îngrijirea și cultivarea cu microglia. Semnalul Sci 2010, 3: jc8.
73. Wonodi I, Stine OC, Sathyasaikumar KV, Roberts RC, Mitchell BD, Hong LE,
Kajii Y, Thaker GK, Schwarcz R: kynurenina descrescătoare 3-
expresia genei monooxygenazei și activitatea enzimatică în schizofrenie
și asocierea genetică cu endofenotipurile schizofreniei. Arcul Gen
Psihiatrie 2011, 68: 665-674.
74. Raison CL, Lowry CA, Rook GA: Inflamație, salubritate și
consternarea: pierderea contactului cu coevolved, tolerogenic
microorganismele și patofiziologia și tratamentul majorității
depresie. Arch Gen Psihiatrie 2010, 67: 1211-1224.
75. Drexhage RC, Hoogenboezem TH, Versnel MA, Berghout A, Nolen WA,
Drexhage HA: Activarea rețelelor de monocite și celule T la pacienți
cu tulburare bipolară. Brain Behav Imun 2011, 25: 1206-1213.
76. Steiner J, Jacobs R, Panteli B, Brauner M, Schiltz K, Bahn S, Herberth M,
Westphal S, Gos T, Walter M, Bernstein HG, Myint AM, Bogerts B: Acut
schizofrenia este însoțită de o celulă T redusă și o celulă B crescută
imunitate. Eur Arch Psihiatrie Clin Neurosci 2010, 260: 509-518.
77. Rotge JY, Aouizerate B, Tignol J, Bioulac B, Burbaud P, Guehl D: The
glutamat pe baza ipotezei imunitare genetice în obsesiv-compulsiv
tulburare, o abordare integrativă de la gene la simptome.
Neuroștiință 2010, 165: 408-417.
78. Yüksel C, Ongür D: Studii de spectroscopie prin rezonanță magnetică de
glutamat în tulburările de dispoziție. Biol Psihiatrie 2010,
68: 785-794.
79. Rao JS, Kellom M, Reese EA, Rapoport SI, Kim HW: glutamat dysregulat
și transportoare de dopamină în cortexul frontal postmortem de la bipolar
și pacienți schizofrenici. J Affect Disord 2012, 136: 63-71.
80. Bauer D, Gupta D, Harotunian V, Meador-Woodruff JH, McCullumsmith RE:
Expresia anormală a transportorului și a transportorului de glutamat
care interacționează molecule în cortexul prefrontal la pacienții vârstnici cu
schizofrenie. Schizophr Res 2008, 104: 108-120.
81. Matute C, Melone M, Vallejo-Illarramendi A, Conti F: Expresie mărită
a transportorului glutamat astroctic GLT-1 în cortexul prefrontal al
schizofrenici. 2005, 49: 451-455.
82. Smith RE, Haroutunian V, Davis KL, Meador-Woodruff JH: Exprimarea lui
transcriptoare transporter de aminoacizi excitatori în talamusul subiecților
cu schizofrenie. Am J Psihiatrie 2001, 158: 1393-1399.
83. McCullumsmith RE, Meador-Woodruff JH: Amino acid excitator striat
expresia transcriptorului transporter în schizofrenie, tulburarea bipolară,
și tulburare depresivă majoră. Neuropsihopharmacology 2002,
26: 368-375.
84. Pittenger C, Bloch MH, Williams K: Anomaliile glutamatului în obsesiv
tulburare compulsivă: neurobiologie, fiziopatologie și tratament.
Farmacol Ther 2011, 132: 314-332.
85. Hashimoto K: Rolul emergent al glutamatului în patofiziologia lui
tulburare depresivă majoră. Brain Res Rev 2009, 61: 105-123.
86. Hashimoto K, Sawa A, Iyo M: Niveluri crescute de glutamat din creier
pacienți cu tulburări de dispoziție. Biol Psihiatrie 2007, 62: 1310-1316.
87. Burbaeva G, Boksha IS, Turishcheva MS, Vorobyeva EA, Savushkina OK,
Tereshkina EB: Glutamină sintetază și glutamat dehidrogenază în
cortexul prefrontal al pacienților cu schizofrenie. Prog
Neuropsihopharmacol Biol Psihiatrie 2003, 27: 675-680.
88. Bhattacharyya S, Khanna S, Chakrabarty K, Mahadevan A, Christopher R,
Shankar SK: Anticorpi anti-creier și excitație modificată
neurotransmițători în tulburarea obsesiv-compulsivă.
Neuropsihopharmacologie 2009, 34: 2489-2496.
89. Sanacora G, Gueorguieva R, Epperson CN, Wu YT, Appel M, Rothman DL,
Krystal JH, Mason GF: Modificări specifice ale substratului gammaaminobutiric
acid și glutamat la pacienții cu depresie majoră.
Arch Gen Psihiatrie 2004, 61: 705-713.
90. Marsman A, deputatul van den Heuvel, Klomp DW, Kahn RS, Luijten PR, Hulshoff
Pol HE: Glutamatul în schizofrenie: o analiză concentrată și o meta-analiză
din studiile 1H-MRS. Schizophr Bull 2013, 39: 120-129.
91. Liu Y, Ho RC, Mak A: Interleukină (IL) -6, factor de necroză tumorală alfa
(TNF-alfa) și receptorii solubili de interleukină-2 (sIL-2R) sunt crescuți în
pacienți cu tulburare depresivă majoră: o meta-analiză și metaregresie.
J Affect Disord 2012, 139: 230-239.
92. Brietzke E, Stabellini R, Grassis-Oliveira R, Lafer B: Citokine în bipolară
tulburare: constatări recente, efecte dăunătoare, dar promisiune pentru viitor
terapeutica. CNS Spectr 2011. http://www.cnsspectrums.com/aspx/
articledetail.aspx? articleID = 3596.
93. Denys D, Fluitman S, Kavelaars A, Heijnen C, Westenberg H: Scăzut
Activitatea TNF-alfa și NK în tulburarea obsesiv-compulsivă.
Psihno-neuroendocrinologie 2004, 29: 945-952.
94. Brambilla F, Perna G, Bellodi L, Arancio C, Bertani A, Perini G, Carraro C, Gava
F: concentrații plasmatice de interleukină-1 beta și factor de necroză tumorală în
obsesiv-compulsive. Biol Psihiatrie 1997, 42: 976-981.
95. Fluitman S, Denys D, Vulink N, Schutters S, Heijnen C, Westenberg H:
Producția de citokine indusă de lipopolizaharidă în obsesivcompulsiv
tulburare și tulburare de anxietate socială generalizată. Psihiatrie
Res 2010, 178: 313-316.
96. Janelidze S, Mattei D, Westrin A, Traskman-Bendz L, Brundin L: Cytokine
nivelurile în sânge pot distinge încercatorii de suicid de cei deprimați
pacienți. Brain Behav Imun 2011, 25: 335-339.
97. Postal M, Costallat LT, Appenzeller S: Manifestări neuropsihiatrice în România
lupus eritematos sistemic: epidemiologie, fiziopatologie și
de management. Medicamentele CNS 2011, 25: 721-736.
98. Kozora E, Hanly JG, Lapteva L, Filley CM: Disfuncție cognitivă în
lupus eritematos sistemic: trecut, prezent și viitor.
Artrita Rheum 2008, 58: 3286-3298.
99. Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Dalmau J: Encefalita și anticorpi la
proteine ​​de suprafață celulară sinaptică și neuronală. Neurologie 2011, 77: 179-189.
100. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon
R: Experiența clinică și investigațiile de laborator la pacienții cu antiNMDAR
encefalită. Lancet Neurol 2011, 10: 63-74.
101. Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, Graus F, Bataller L, Balice-Gordon R, Cowell
JK, Dalmau J: Investigarea LGI1 ca antigen în encefalita limbic
atribuite anterior canalelor de potasiu: o serie de cazuri. Lancet Neurol
2010, 9: 776-785.
102. Lancaster E, Huijbers MG, Bar V, Boronat A, Wong A, Martinez-Hernandez E,
Wilson C, Jacobs D, Lai M, Walker RW, Graus F, Bataller L, Illa I, Markx S, Strauss
KA, Peles E, Scherer SS, Dalmau J: Investigații ale caspr2, un autoantigen al
encefalita și neuromiotonia. Ann Neurol 2011, 69: 303-311.
103. Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raizer J, Friedman
D, Skeen MB, Grisold W, Kimura A, Ohta K, Iizuka T, Guzman M, Graus F,
Moss SJ, Balice-Gordon R, Dalmau J: Anticorpi la receptorul GABA (B) în
- encefalita limbică cu convulsii: serii de cazuri și caracterizarea
antigen. Lancet Neurol 2010, 9: 67-76.
104. Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Titulaer MJ, Boulos M, Weaver S, Antoine
JC, Liebers E, Kornblum C, Bien CG, Honnorat J, Wong S, Xu J, Contractor A,
Balice-Gordon R, Dalmau J: Anticorpi la glutamat metabotrop
receptor 5 în sindromul Ophelia. Neurologie 2011, 77: 1698-1701.105. Ances BM, Vitaliani R, Taylor RA, Liebeskind DS, Voloschin A, DJ Houghton,
Galetta SL, Dichter M, Alavi A, Rosenfeld MR, Dalmau J: Tratamentul răspunde
Encefalita limbică identificată prin anticorpi neuropil: RMN și MRI
PET se corelează. Brain 2005, 128: 1764-1777.
106. Tofaris GK, Irani SR, Cheeran BJ, Baker IW, Cader ZM, Vincent A:
Imunoterapia-responsive coree ca caracteristica de prezentare a LGI1-
encefalita de anticorpi. Neurologie 2012, 79: 195-196.
107. Najjar S, Pearlman D, Najjar A, Ghiasian V, Zagzag D, Devinsky O:
Encefalita autoimună extralimbică asociată cu acidul glutamic
anticorpi decarboxilazei: o entitate subdiagnosticată? Epilepsia Behav
2011, 21: 306-313.
108. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangue T, Glaser C, Iizuka T, Honig
LS, Benseler SM, Kawachi I, Martinez-Hernandez E, Aguilar E, Gresa-Arribas N,
Ryan-Florance N, Torrents A, Saiz A, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Graus F,
Dalmau J: Factori de tratament și de prognostic pentru rezultate pe termen lung în
pacienți cu encefalită anti-NMDA receptor: o cohorta observațională
studiu. Lancet Neurol 2013, 12: 157-165.
109. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, Dessain SK,
Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Lynch DR: Receptor anti-NMDA
encefalita: serii de cazuri și analiza efectelor anticorpilor.
Lancet Neurol 2008, 7: 1091-1098.
110. Graus F, Boronat A, Xifro X, Boix M, Svigelj V, Garcia A, Palomino A, Sabater
L, Alberch J, Saiz A: Profilul clinic în expansiune al receptorului anti-AMPA
encefalită. Neurologie 2010, 74: 857-859.
111. Lai M, Hughes EG, Peng X, Zhou L, Gleichman AJ, Shu H, Mata S, Kremens
D, Vitaliani R, Geschwind MD, Bataller L, Kalb RG, Davis R, Graus F, Lynch DR,
Balice-Gordon R, Dalmau J: Anticorpi receptori AMPA în limbic
encefalita modifică localizarea receptorului sinaptic. Ann Neurol 2009, 65: 424-434.
112. Najjar S, Pearlman D, Devinsky O, Najjar A, Nadkarni S, Butler T, Zagzag D:
Encefalita autoimună neuropsihiatrică cu complex VGKC negativ,
NMDAR și autoanticorpi GAD: un raport de caz și o revizuire a literaturii,
viitoare. Cogn Behav Neurol. in presa.
113. Najjar S, Pearlman D, Zagzag D, Devinsky O: Rezolvarea spontană
serulgative de encefalită limemică autoimună. Cogn Behav Neurol 2011,
24: 99-105.
114. Gabilondo I, Saiz A, Galan L, Gonzalez V, Jadraque R, Sabater L, Sans A,
Sempere A, Vela A, Villalobos F, Viñals M, Villoslada P, Graus F: Analiza
recidivele la encefalita anti-NMDAR. Neurologie 2011, 77: 996-999.
115. Barry H, Hardiman O, Healy DG, Keogan M, Moroney J, Molnar PP, Cotter
DR, Murphy KC: Encefalita receptorilor anti-NMDA: o importantă
diagnostic diferențial în psihoză. Br J Psihiatrie 2011, 199: 508-509.
116. Dickerson F, Stallings C, Vaughan C, Origoni A, Khushalani S, Yolken R:
Anticorpi la receptorul de glutamat în manie. Bipolar Disord 2012,
14: 547-553.
117. O'Loughlin K, Ruge P, McCauley M: Encefalita și schizofrenia: a
materie de cuvinte. Br J Psihiatrie 2012, 201: 74.
118. Parratt KL, Allan M, Lewis SJ, Dalmau J, Halmagyi GM, Spies JM: Acut
boala psihiatrică la o femeie tânără: o formă neobișnuită de encefalită.
Med J 2009, 191: 284-286.
119. Suzuki Y, Kurita T, Sakurai K, Takeda Y, Koyama T: Raport de caz al anti-NMDA
receptor encefalita suspectata de schizofrenie. Seishin Shinkeigaku
Zasshi 2009, 111: 1479-1484.
120. Tsutsui K, Kanbayashi T, Tanaka K, Boku S, Ito W, Tokunaga J, Mori A,
Hishikawa Y, Shimizu T, Nishino S: Anticorp receptor anti-NMDA detectat
în encefalită, schizofrenie și narcolepsie cu trăsături psihotice.
BMC Psihiatrie 2012, 12: 37.
121. Van Putten WK, Hachimi-Idrissi S, Jansen A, Van Gorp V, Huyghens L:
Cauza neobișnuită a comportamentului psihotic la o fată cu vârsta de 9: un caz
raport. Raport de caz Med 2012, 2012: 358520.
122. Masdeu JC, Gonzalez-Pinto A, Matute C, Ruiz De Azua S, Palomino A, De
Leon J, Berman KF, Dalmau J: Anticorpi serici IgG împotriva NR1
subunitatea receptorului NMDA care nu a fost detectată în schizofrenie. Am J
Psihiatrie 2012, 169: 1120-1121.
123. Kirvan CA, Swedo SE, Kurahara D, Cunningham MW: Mimetic streptococ
și semnalizarea celulară mediată de anticorpi în patogeneza lui
Copreia lui Sydenham. Autoimunitate 2006, 39: 21-29.
124. Swedo SE: Infecția streptococică, sindromul Tourette și TOC: există
o conexiune? Panda: Cal sau zebra? Neurologie 2010, 74: 1397-1398.
125. Morer A, Lazaro L, Sabater L, Massana J, Castro J, Graus F: Antineuronal
anticorpi într-un grup de copii cu tulburare obsesiv-compulsivă
și sindromul Tourette. J Psychiatr Res 2008, 42: 64-68.
126. Pavone P, Bianchini R, Parano E, Incorpora G, Rizzo R, Mazzone L, Trifiletti RR:
Anticorpi anti-creier în PANDAS comparativ cu streptococi necomplicați
infecţie. Pediatrul Neurol 2004, 30: 107-110.
127. Maina G, Albert U, Bogetto F, Borghese C, Berro AC, Mutani R, Rossi F,
Vigliani MC: Anticorpi anti-creier la pacienții adulți cu compulsiv obsesiv
tulburare. J Affect Disord 2009, 116: 192-200.
128. Brimberg L, Benhar I, Mascaro-Blanco A, Alvarez K, Lotan D, Winter C, Klein J,
Moses AE, Somnier FE, Leckman JF, Swedo SE, Cunningham MW, Joel D:
Anomalii comportamentale, farmacologice și imunologice după
expunerea streptococică: un nou model de șobolan din Chorea Sydenham și
tulburări neuropsihiatrice asociate. Neuropsihopharmacology 2012,
37: 2076-2087.
129. Dale RC, Candler PM, Biserica AJ, Wait R, Pocock JM, Giovannoni G:
Enzimele glicolitice de suprafață neuronale sunt ținte autoantigenice în
post-streptococ al bolii SNC autoimune. J Neuroimmunol 2006,
172: 187-197.
130. Nicholson TR, Ferdinando S, Krishnaiah RB, Anhoury S, Lennox BR, MataixCols
D, Cleare A, Veale DM, Drummond LM, Fineberg NA, Biserica AJ,
Giovannoni G, Heyman I: Prevalența anticorpilor gangliali anti-bazali în
tulburare obsesiv-compulsivă adultă: studiu transversal. Br J Psychiatrie
2012, 200: 381-386.
131. Wu K, Hanna GL, Rosenberg DR, Arnold PD: Rolul glutamatului
semnalizarea în patogeneza și tratamentul obsesiv-compulsiv
tulburare. Pharmacol Biochem Behav 2012, 100: 726-735.
132. Perlmutter SJ, Leitman SF, Garvey MA, Hamburger S, Feldman E, Leonard
HL, Swedo SE: Schimb terapeutic plasmatic și intravenos
imunoglobulină pentru tulburarea obsesiv-compulsivă și tulburări ticale în
copilărie. Lancet 1999, 354: 1153-1158.
133. Pereira A Jr, Furlan FA: Astrocite și cunoașterea umană: modelare
integrarea informației și modularea activității neuronale.
Prog Neurobiol 2010, 92: 405-420.
134. Barres BA: Misterul și magia glia: o perspectivă asupra rolurilor lor
sănătate și boli. Neuron 2008, 60: 430-440.
135. Verkhratsky A, Parpura V, Rodriguez JJ: Unde se află gândurile:
fiziologia "rețelei neuronale difuze" neuronal-gliale. Brain Res Rev 2011,
66: 133-151.
136. Sofroniew MV: Disecția moleculară a astrogliozei reactive și a cicatricilor gliale
formare. Tendințe Neurosci 2009, 32: 638-647.
137. Hamilton NB, Attwell D: Astrocitele într-adevăr exocitază neurotransmițătorii?
Nat Rev Neurosci 2010, 11: 227-238.
138. Rajkowska G: Studiile postmortem privind tulburările de dispoziție indică modificări
numărul de neuroni și celule gliale. Biol Psihiatrie 2000, 48: 766-777.
139. Coupland NJ, Ogilvie CJ, Hegadoren KM, Seres P, Hanstock CC, Allen PS:
Scăderea mio-inozitolului prefrontal în tulburarea depresivă majoră.
Biol Psihiatrie 2005, 57: 1526-1534.
140. Miguel-Hidalgo JJ, Overholser JC, Jurjus GJ, Meltzer HY, Dieter L, Konick L,
Stockmeier CA, Rajkowska G: Imunoreactivitatea vasculară și extravasculară
pentru molecula de adeziune intercelulară 1 în cortexul orbitofrontal al
subiecți cu depresie majoră: modificări dependente de vârstă. J Affect Disord
2011, 132: 422-431.
141. Miguel-Hidalgo JJ, Wei JR, Andrew M, Overholser JC, Jurjus G, Stockmeier
CA, Rajkowska G: Patologia Glia în cortexul prefrontal în alcool
dependență cu și fără simptome depresive. Biol Psihiatrie 2002,
52: 1121-1133.
142. Stockmeier CA, Mahajan GJ, Konick LC, Overholser JC, Jurjus GJ, Meltzer HY,
Uylings HB, Friedman L, Rajkowska G: Modificări celulare în postmortem
hipocampus în depresie majoră. Biol Psihiatrie 2004, 56: 640-650.
143. Ongür D, Drevets WC, Pret JL: Reducerea glială a prefrontalului subgenual
cortexul în tulburările de dispoziție. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 1998, 95: 13290-13295.
144. Gittins RA, Harrison PJ: Un studiu morfometric al gliilor și neuronilor în
cortexul cingular anterior în tulburarea dispoziției. J Affect Disord 2011,
133: 328-332.
145. Cotter D, Mackay D, Beasley C, Kerwin R, Everall I: Densitate glială redusă
și volumul neuronal în tulburarea depresivă majoră și schizofrenia din România
cortexul cingular anterior [abstract]. Schizofrenia Res 2000, 41: 106.
146. Si X, Miguel-Hidalgo JJ, Rajkowska G: Expresia GFAP este redusă în
cortexul prefrontal dorsolateral în depresie. În Societatea pentru Neuroștiințe; 2003.
Planificarea Neuroștiințelor: New Orleans; 2003.
147. Legutko B, Mahajan G, Stockmeier CA, Rajkowska G: Astrocite de materie albă
sunt reduse în depresie. În Societatea pentru Neuroștiințe. Neuroștiință întâlnire
Planificator: Washington, DC; 2011.148. Edgar N, Sibille E: Un rol funcțional presupus pentru oligodendrocitele în
dispoziție. Transl Psihiatrie 2012, 2: e109.
149. Rajkowska G, Halaris A, Selemon LD: Reducerea neuronului și a gliului
densitatea caracterizează cortexul prefrontal dorsolateral la bipolar
tulburare. Biol Psihiatrie 2001, 49: 741-752.
150. Cotter D, Mackay D, Chana G, Beasley C, Landau S, Everall IP: Redus
dimensiunea neuronală și densitatea celulelor gliale în zona 9 a dorsolateralului
cortexul prefrontal la subiecții cu tulburare depresivă majoră. Cereb Cortex
2002, 12: 386-394.
151. Stark AK, Uylings HB, Sanz-Arigita E, Pakkenberg B: Pierderea celulelor gliale în
cortexul cingular anterior, o subregiune a cortexului prefrontal, în
subiecții cu schizofrenie. Am J Psihiatrie 2004, 161: 882-888.
152. Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Sweet RA, Pierre JN, Zhang W, Sampson
AR, Lewis DA: Efectul expunerii antipsihotice cronice la astrocite și
numerele oligodendrocitelor în maimuțele de macac. Biol Psihiatrie 2008,
63: 759-765.
153. Selemon LD, Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS: Volum crescut și glial
densitate în cortexul prefrontal primat asociat cu cronica
expunerea la medicamente antipsihotice. Biol Psihiatrie 1999, 46: 161-172.
154. Steiner J, Bernstein HG, Bielau H, Farkas N, Winter J, Dobrowolny H, Brisch R,
Gos T, Mawrin C, Myint AM, Bogerts B: glia imunopozitivă S100B este
crescute în paranoid în comparație cu schizofrenia reziduală: a
studiul morfometric. J Psychiatr Res 2008, 42: 868-876.
155. Carter CJ: eIF2B și supraviețuirea oligodendrocitelor: în cazul în care natura și hrăni
întâlniți în tulburarea bipolară și schizofrenia? Schizophr Bull 2007,
33: 1343-1353.
156. Hayashi Y, Nihonmatsu-Kikuchi N, Hisanaga S, Yu XJ, Tatebayashi Y:
Asemănări neuropatologice și diferențe între schizofrenie
și tulburare bipolară: un studiu de cremare a creierului post-mortem în fluxul de flux.
PLoS Un 2012, 7: e33019.
157. Uranova NA, Vikhreva OV, Rachmanova VI, Orlovskaya DD: Ultrastructural
alterări ale fibrelor mielinizate și oligodendrocitelor în prefrontal
cortexul în schizofrenie: un studiu morfometric post mortem.
Tratamentul cu Schizophr Res 2011, 2011: 325789.
158. Torres-Platas SG, Hercher C, Davoli MA, Maussion G, Labonte B, Turecki
G, Mechawar N: Hipertrofia astrocitică în albul cingular anterior
materie de sinucideri depresive. Neuropsihopharmacology 2011,
36: 2650-2658.
159. Pereira A Jr, Furlan FA: Despre rolul sincroniei pentru neuron-astrocite
interacțiunilor și procesării conștiente perceptuale. J Biol Physics 2009,
35: 465-480.
160. Kettenmann H, Hanisch UK, Noda M, Verkhratsky A: Fiziologia lui
microglii. Physiol Rev 2011, 91: 461-553.
161. Tremblay ME, Stevens B, Sierra A, Wake H, Bessis A, Nimmerjahn A: Rolul
de microglii în creierul sănătos. J Neurosci 2011, 31: 16064-16069.
162. Kaindl AM, Degos V, Peineau S, Gouadon E, Chhor V, Loron G, Le
Charpentier T, Josserand J, Ali C, Vivien D, Collingridge GL, Lombet A, Issa L,
Rene F, Loeffler JP, Kavelaars A, Verney C, Mantz J, Gressens P: Activarea
receptorii microgliali N-metil-D-aspartat declanșează inflamația și
moartea celulelor neuronale în creierul în curs de dezvoltare și matur. Ann Neurol
2012, 72: 536-549.
163. Schwartz M, Shaked I, Fisher J, Mizrahi T, Schori H: Protector
autoimunitate împotriva inamicului în cadrul: combaterea toxicității glutamatului.
Tendințe Neurosci 2003, 26: 297-302.
164. Pacheco R, Gallart T, Lluis C, Franco R: Rolul glutamatului pe celula T
imunitate mediată. J Neuroimmunol 2007, 185: 9-19.
165. Najjar S, Pearlman D, Miller DC, Devinsky O: Epilepsie refractară asociată
cu activare microglială. Neurologul 2011, 17: 249-254.
166. Schwartz M, Butovsky O, Bruck W, Hanisch UK: Fenotip microglial: este
angajamentul reversibil? Tendințe Neurosci 2006, 29: 68-74.
167. Wang F, Wu H, Xu S, Guo X, Yang J, Shen X: Migrarea macrofagelor
factorul inhibitor activează ciclooxigenaza 2-prostaglandină E2 în cultură
microglia spinării. Neurosci Res 2011, 71: 210-218.
168. Zhang XY, Xiu MH, Song C, Chenda C, Wu GY, Haile CN, Kosten TA, Kosten
TR: Creșterea serului S100B în niciodată medicamente și medicamente
schizofrenici. J Psychiatr Res 2010, 44: 1236-1240.
169. Kawasaki Y, Zhang L, Cheng JK, Ji RR: mecanisme de cytokine ale central
sensibilizare: rol distinct și suprapus al interleukinei-1beta,
interleukina-6 și factorul de necroză tumorală-alfa în reglarea sinaptic și
activitatea neuronală în măduva spinării superficiale. J Neurosci 2008,
28: 5189-5194.
170. Müller N, Schwarz MJ: Baza imunologică a glutamatergicului
perturbarea schizofreniei: spre o perspectivă integrată. J Neural
Transm Suppl 2007, 72: 269-280.
171. Hestad KA, Tonseth S, Stoen CD, Ueland T, Aukrust P: Niveluri crescute ale plasmei
al factorului de necroză tumorală alfa la pacienții cu depresie: normalizare
în timpul terapiei electroconvulsive. J ECT 2003, 19: 183-188.
172. Kubera M, Kenis G, Bosman E, Zieba A, Dudek D, Nowak G, Maes M:
Nivelele plasmatice de interleukină-6, interleukină-10 și receptorul interleukin-1
antagonist în depresie: comparație între starea acută și după
iertare. Pol J Farmacol 2000, 52: 237-241.
173. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B: Meta-analiza
modificări ale citokinelor în schizofrenie: starea clinică și antipsihotice
efecte. Biol Psihiatrie 2011, 70: 663-671.
174. Potvin S, Stip E, Sepehry AA, Gendron A, Bah R, Kouassi E: Inflamator
modificări ale citokinelor în schizofrenie: o analiză cantitativă sistematică.
Biol Psihiatrie 2008, 63: 801-808.
175. Reale M, Patruno A, De Lutiis MA, Pesce M, Felaco M, Di Giannantonio M, Di
Nicola M, Grilli A: Dysregularea producției de chemo-citokine în
pacienții schizofrenici față de controalele sănătoase. BMC Neurosci 2011, 12: 13.
176. Fluitman SB, Denys DA, Heijnen CJ, Westenberg HG: Dezgustul afectează TNFalpha,
Nivelele IL-6 și noradrenalină la pacienții cu obsesiv-compulsiv
tulburare. Psihno-neuroendocrinologie 2010, 35: 906-911.
177. Konuk N, Tekin IO, Ozturk U, Atik L, Atasoy N, Bektas S, Erdogan A: Plasma
nivelurile de factor de necroză tumorală-alfa și interleukină-6 în obsesiv
dizabilitate compulsivă. Mediatorii Inflamm 2007, 2007: 65704.
178. Monteleone P, Catapano F, Fabrazzo M, Tortorella A, Maj M: Scăzut
valorile sanguine ale factorului-alfa al necrozei tumorale la pacienții obsesiv-compulsivi
tulburare. Neuropsihobiologie 1998, 37: 182-185.
179. Marazziti D, Presta S, Pfanner C, Gemignani A, Rossi A, Sbrana S, Rocchi V,
Ambrogi F, Cassano GB: Alterații imunologice la adult obsesiv-compulsiv
tulburare. Biol Psihiatrie 1999, 46: 810-814.
180. Zai G, Arnold PD, Burroughs E, Richter MA, Kennedy JL: Necroza tumorii
factorul-alfa gena nu este asociat cu tulburarea obsesiv-compulsiva.
Psihiatru Genet 2006, 16: 43.
181. Rodríguez AD, González PA, García MJ, de la Rosa A, Vargas M, Marrero F:
Variații circadiane în concentrațiile citokinelor proinflamatorii în cazurile acute
infarct miocardic. Rev Esp Cardiol 2003, 56: 555-560.
182. Oliver JC, Bland LA, Oettinger CW, Arduino MJ, McAllister SK, Aguero SM,
Favero MS: cinetica de citokine in urma unui model de sange intreg in vitro
o provocare la endotoxină. Lymphokine Cytokine Res 1993, 12: 115-120.
183. Le T, Leung L, Carroll WL, Schibler KR: Reglarea genei interleukin-10
expresie: mecanisme posibile care contabilizează upregulation sale și pentru
diferențele de maturare în expresia sa prin celulele mononucleare din sânge.
Sânge 1997, 89: 4112-4119.
184. Lee MC, Ting KK, Adams S, Brew BJ, Chung R, Guillemin GJ:
Caracterizarea expresiei receptorilor NMDA la om
astrocite. PLoS Un 2010, 5: e14123.
185. Myint AM, Kim YK, Verkerk R, Scharpe S, Steinbusch H, Leonard B:
Calea pe calea curenților în depresie majoră: dovezi de insuficiență
neuroprotecție. J Affect Disord 2007, 98: 143-151.
186. Sancora G, Treccani G, Popoli M: Spre o ipoteză de glutamat de
depresie: o frontieră emergentă de neuropsihopharmacology pentru
tulburări de dispoziție. Neurofarmacologie 2012, 62: 63-77.
187. Saleh A, Schroeter M, Jonkmanns C, Hartung HP, Modder U, Jander S: În
vivo IRM a inflamației creierului în accident vascular cerebral ischemic uman. Brain 2004,
127: 1670-1677.
188. Tilleux S, Hermans E: Neuroinflamarea și reglarea glutamatului glial
absorbție în tulburările neurologice. J Neurosci Res 2007, 85: 2059-2070.
189. Helms HC, Madelung R, Waagepetersen HS, Nielsen CU, Brodin B: In vitro
dovezi pentru ipoteza efluxului de glutamat creier: endoteliul cerebral
celulele cultivate cu astrocite afișează un creier polarizat în sânge
transportul de glutamat. 2012, 60: 882-893.
190. Leonard BE: Conceptul de depresie ca disfuncție a sistemului imunitar
sistem. Curr Immunol Rev 2010, 6: 205-212.
191. Labrie V, Wong AH, Roder JC: Contribuții ale căii D-serină la
schizofrenie. Neurofarmacologie 2012, 62: 1484-1503.
192. Gras G, Samah B, Hubert A, Leone C, Porcheray F, Rimaniol AC: EAAT
expresie prin macrofage și microglia: întrebări încă mai mult decât
răspunsuri. Aminoacizi 2012, 42: 221-229.
193. Livingstone PD, Dickinson JA, Srinivasan J, Kew JN, Wonnacott S:
Diferența de glutamat-dopamină în cortexul prefrontal al șobolanului este modulată de receptorii nicotinici Alpha7 și potențată de PNU-120596. J Mol
Neurosci 2010, 40: 172-176.194. Kondziella D, Brenner E, Eyjolfsson EM, Sonnewald U: Cum se face glialneuronal
interacțiunile se încadrează în ipotezele actuale de neurotransmițători
schizofrenie? Neurochem Int 2007, 50: 291-301.
195. Wu HQ, Pereira EF, Bruno JP, Pellicciari R, Albuquerque EX, Schwarz R:
derivat de astrocite alfa7 antagonist al receptorului nicotinic acid kynurenic
controlează nivelurile de glutamat extracelular în cortexul prefrontal. J Mol
Neurosci 2010, 40: 204-210.
196. Steiner J, Bogerts B, Schroeter ML, Bernstein HG: Proteina S100B în
tulburări neurodegenerative. Clin Chem Laboratorul Med 2011, 49: 409-424.
197. Steiner J, Marquardt N, Pauls I, Schiltz K, Rahmoune H, Bahn S, Bogerts B,
Schmidt RE, Jacobs R: Celulele T de celule CD8 (+) și celulele NK exprimă și
secretați S100B la stimulare. Brain Behav Imun 2011, 25: 1233-1241.
198. Shanmugam N, Kim YS, Lanting L, Natarajan R: Regulamentul de
expresia ciclooxigenazei-2 în monocite prin ligarea receptorului
pentru produsele finale de glicare avansate. J Biol Chem 2003, 278: 34834-34844.
199. Rothermundt M, Ohrmann P, Abel S, Siegmund A, Pedersen A, Ponath G,
Suslow T, Peters M, Kaestner F, Heindel W, Arolt V, Pfleiderer B: celula glială
activarea într-un subgrup de pacienți cu schizofrenie indicat de
creșterea concentrațiilor plasmatice ale S100B și creșterea mio-inozitolului.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie 2007, 31: 361-364.
200. Falcone T, Fazio V, Lee C, Simon B, Franco K, Marchi N, Janigro D: Ser
S100B: un potențial biomarker pentru suicidality la adolescenți? Plus unu
2010, 5: e11089.
201. Schroeter ML, Abdul-Khaliq H, Krebs M, Diefenbacher A, Blasig IE: Ser
markerii susțin patologia glială specifică bolii în depresie majoră.
J Affect Disord 2008, 111: 271-280.
202. Rothermundt M, Ahn JN, Jorgens S: S100B în schizofrenie: o actualizare.
Gen Physiol Biophys 2009, 28 Spec Nu Focalizare: F76-F81.
203. Schroeter ML, Abdul-Khaliq H, Krebs M, Diefenbacher A, Blasig IE: Neuronpecific
enolaza este neschimbată, în timp ce S100B este crescută în serul de
pacienți cu schizofrenie - cercetare originală și meta-analiză.
Psihiatrie Res 2009, 167: 66-72.
204. Rothermundt M, Missler U, Arolt V, Peters M, Leadbeater J, Wiesmann M,
Rudolf S, Wandinger KP, Kirchner H: Creșterea nivelului sanguin S100B în
pacienții schizofrenici nemedicați și tratați cu aceasta sunt corelați cu
simptomatologie negativă. Mol Psihiatrie 2001, 6: 445-449.
205. Suchankova P, Klang J, Cavanna C, Holm G, Nilsson S, Jonsson EG, Ekman A:
Este relevant polimorfismul Gly82Ser din gena RAGE
schizofrenia și psihotismul caracterului de personalitate? J Psychiatry Neurosci
2012, 37: 122-128.
206. Scapagnini G, Davinelli S, Drago F, De Lorenzo A, Oriani G: Antioxidanți ca
antidepresive: fapte sau ficțiune? Medicamentele CNS 2012, 26: 477-490.
207. Ng F, Berk M, Dean O, Bush AI: Stresul oxidativ în tulburările psihiatrice:
baza de date și implicațiile terapeutice. Int J Neuropsychopharmacol
2008, 11: 851-876.
208. Salim S, Chugh G, Asghar M: Inflamația în anxietate. Adv Protein Chem
Struct Biol 2012, 88: 1-25.
209. Anderson G, Berk M, Dodd S, Bechter K, Altamura AC, Dell'osso B, Kanba S,
Monji A, Fatemi SH, Buckley P, Debnath M, Das UN, Meyer U, Müller N,
Kanchanatawan B, Maes M: Imunoinflamator, oxidativ și nitrosativ
stresul și căile neuroprogresive în etiologie, curs și tratament
de schizofrenie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie 2013, 42: 1-42.
210. Coughlin JM, Ishizuka K, Kano SI, Edwards JA, Seifuddin FT, Shimano MA,
Daley EL, et al: Reducerea marcată a superoxid dismutazei-1
(SOD1) în lichidul cefalorahidian la pacienții cu debut recent
schizofrenie. Mol Psihiatrie 2012, 18: 10-11.
211. Bombaci M, Grifantini R, Mora M, Reguzzi V, Petracca R, Meoni E, Balloni S,
Zingaretti C, Falugi F, Manetti AG, Margarit I, Musser JM, Cardona F, Orefici
G, Grandi G, Bensi G: Profilul matricei de proteine ​​a serului pacientului tic dezvăluie a
spectru larg și răspuns imunitar sporit împotriva grupului A
Antigenele Streptococcus. PLoS Un 2009, 4: e6332.
212. Valerio A, Cardile A, Cozzi V, Bracale R, Tedesco L, Pisconti A, Palomba L,
Cantoni O, Clementi E, Moncada S, Carruba MO, Nisoli E: TNF-alfa
downregulates expresia eNOS și biogeneza mitocondrială în grăsime
și mușchiul rozătoarelor obeze. J Clin Invest 2006, 116: 2791-2798.
213. Ott M, Gogvadze V, Orrenius S, Zhivotovski B: Mitochondrie, oxidativă
stresul și moartea celulară. Apoptoza 2007, 12: 913-922.
214. Shalev H, Serlin Y, Friedman A: Încălcarea barierei hemato-encefalice ca o poartă
la tulburarea psihiatrică. Cardiovasc Psihiatrie Neurol 2009, 2009: 278531.
215. Abbott NJ, Ronnback L, Hansson E: Interacțiuni astrocite-endoteliale la
Bariera hemato-encefalică. Nat Rev Neurosci 2006, 7: 41-53.
216. Bechter K, Reiber H, Herzog S, Fuchs D, Tumani H, Maxeiner HG:
Analiza lichidului cefalorahidian în spectrul afectiv și schizofrenic
tulburări: identificarea subgrupurilor cu răspunsuri imune și
sânge-CSF disfuncție barieră. J Psychiatr Res 2010, 44: 321-330.
217. Harris LW, Wayland M, Lan M, Ryan M, Giger T, Lockstone H, Wuethrich I,
Mimmack M, Wang L, Kotter M, Craddock R, Bahn S: Cerebral
microvasculatură în schizofrenie: un studiu de captare a microdisecției cu laser.
PLoS Un 2008, 3: e3964.
218. Lin JJ, Mula M, Hermann BP: Descoperirea neurobehaviorale
comorbidități de epilepsie pe durata vieții. Lancet 2012, 380: 1180-1192.
219. Isingrini E, Belzung C, Freslon JL, Machet MC, Camus V: Efectul fluoxetinei asupra
vasorelaxarea dependentă de oxidul azotic aortic în cazul imprevizibil
model de stres ușoară de depresie la șoareci. Psychosom Med 2012,
74: 63-72.
220. Zhang XY, Zhou DF, Cao LY, Zhang PY, Wu GY, Shen YC: Efectul
tratamentul cu risperidonă asupra superoxid dismutazei în schizofrenie. J Clin
Psychopharmacol 2003, 23: 128-131.
221. Lavoie KL, Pelletier R, Arsenault A, Dupuis J, Bacon SL: Asociația între
depresia clinică și funcția endotelială măsurată prin antebraț
reactivitate hiperemică. Psychosom Med 2010, 72: 20-26.
222. Chrapko W, Jurasz P, Radomski MW, Archer SL, Newman SC, Baker G, Lara N,
Le Melledo JM: Modificarea diminuării metabolitului NO plasmatic și
activitatea de sinteză a NO de plachetară de către paroxetină la pacienții deprimați.
Neuropsihopharmacologie 2006, 31: 1286-1293.
223. Chrapko WE, Jurasz P, Radomski MW, Lara N, Archer SL, Le Melledo JM:
Scăderea activității sintezei de oxid de azot din plachete și oxidul de azot din plasmă
metaboliți în tulburarea depresivă majoră. Biol Psihiatrie 2004, 56: 129-134.
224. Stuehr DJ, Santolini J, Wang ZQ, Wei CC, Adak S: Actualizarea mecanismului
și reglarea catalitică a sintazei NO. J Biol Chem 2004,
279: 36167-36170.
225. Chen W, Druhan LJ, Chen CA, Hemann C, Chen YR, Berka V, Tsai AL, Zweier
JL: Peroxinitritul induce distrugerea tetrahidrobiopterinei și
heme în sinteza oxidului de azot endotelial: trecerea de la reversibil la
inhibarea ireversibilă a enzimei. Biochimie 2010, 49: 3129-3137.
226. Chen CA, Wang TY, Varadharaj S, Reyes LA, Hemann C, Talukder MA, Chen
YR, Druhan LJ, Zweier JL: S-glutation sulfonilarea eNOS și
reglează funcția celulară și vasculară. Natura 2010, 468: 1115-1118.
227. Szabo C, Ischiropoulos H, Radi R: Peroxinitrit: biochimie,
fiziopatologia și dezvoltarea terapeutică. Nat Rev Drug Discov
2007, 6: 662-680.
228. Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Etemad B, Rickels K, Clain A, Baer L,
Dalton ED, Sacco GR, Schoenfeld D, Pencina M, Meisner A, Bottiglieri T,
Nelson E, Mischoulon D, Alpert JE, Barbee JG, Zisook S, Fava M: Lmetilfolat
ca terapie adjuvantă pentru depresia majoră rezistentă la SSRI:
rezultatele a două studii randomizate, dublu-orb, paralel-secvențiale. Am J
Psihiatrie 2012, 169: 1267-1274.
229. Antoniades C, Shirodaria C, Warrick N, Cai S, de Bono J, Lee J, Leeson P,
Neubauer S, Ratnatunga C, Pillai R, Refsum H, Channon KM: 5-
metiltetrahidrofolatul îmbunătățește rapid funcția endotelială și
reduce producția de superoxid în vasele umane: efecte asupra vasculare
disponibilitatea tetrahidrobiopterinei și sintaza oxidului de azot endotelial
cuplare. Circulația 2006, 114: 1193-1201.
230. Masano T, Kawashima S, Toh R, Satomi-Kobayashi S, Shinohara M, Takaya T,
Sasaki N, Takeda M, Tawa H, Yamashita T, Yokoyama M, Hirata K: Beneficii
efectelor tetrahidrobiopterinei exogene asupra remodelării ventriculare stângi
după infarctul miocardic la șobolani: rolul posibil al stresului oxidativ
cauzate de sintetaza oxidului nitric endotelial necuplat. Circ J 2008,
72: 1512-1519.
231. Alp NJ, Channon KM: Reglarea sintazei oxidului de azot endotelial prin
tetrahidrobiopterina în boala vasculară. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004,
24: 413-420.
232. Szymanski S, Ashtari M, Zito J, Gradef G, Bogerts B, Lieberman J:
Gadoliniu-DTPA îmbunătățit ecou ecografice rezonanță magnetică în
primul episod de psihoză și pacienți cronici schizofrenici.
Psihiatrie Res 1991, 40: 203-207.
233. Butler T, Weisholtz D, Isenberg N, Harding E, Epstein J, Stern E, Silbersweig
D: Neuroimaginarea disfuncției frontal-limbice în schizofrenie și schizofrenie
epilepsia psihozei: spre o neurobiologie convergenta.
Epilepsia Behav 2012, 23: 113-122.234. Butler T, Maoz A, Vallabhajosula S, Moeller J, Ichise M, Paresh K, Pervez F,
Friedman D, Goldsmith S, Najjar S, Osborne J, Solnes L, Wang X, Franceza J,
Thesen T, Devinsky O, Kuzniecky R, Stern E, Silbersweig D: Imaging
inflamația la un pacient cu epilepsie asociată cu anticorpi la
acid decarboxilază de acid glutamic [abstract]. În Am Epilepsy Society Abstracts,
Volumul 2. Baltimore: Societatea Americana de Epilepsie; 2011: 191.
235. van Berckel BN, Bossong MG, Boellaard R, Kloet R, Schuitemaker A, Caspers
E, Luurtsema G, Windhorst AD, Cahn W, Lammertsma AA, Kahn RS:
Activarea microgliilor în schizofrenia cu debut recent: o reacție cantitativă (R) -
[11C] Studiu de tomografie cu emisie de pozitroni PK11195. Biol Psihiatrie 2008,
64: 820-822.
236. Doorduin J, de Vries EF, Willemsen AT, de Groot JC, Dierckx RA, Klein HC:
Neuroinflamarea în psihoza asociată schizofreniei: un studiu PET.
J Nucl Med 2009, 50: 1801-1807.
237. Takano A, Arakawa R, Ito H, Tateno A, Takahashi H, Matsumoto R, Okubo Y,
Suhara T: Receptori periferici de benzodiazepine la pacienții cu cronică
schizofrenie: un studiu PET cu [11C] DAA1106. Int J
Neuropsihopharmacol 2010, 13: 943-950.
238. Müller N, Schwarz MJ, Dehning S, Douhe A, Cerovecki A, Goldstein-Muller B,
Spellmann I, Hetzel G, Maino K, Kleindienst N, Möller HJ, Arolt V, Riedel M:
Inhibitorul ciclooxigenazei-2 celecoxib are efecte terapeutice în
depresie majoră: rezultatele unui studiu dublu-orb, randomizat, cu placebo
controlat, studiu de completare-pilot la reboxetină. Mol Psihiatrie 2006,
11: 680-684.
239. Akhondzadeh S, Jafari S, Raisi F, Nasehi AA, Ghoreishi A, Salehi B, MohebbiRasa
S, Raznahan M, Kamalipur A: Studiu clinic cu adjuvant celecoxib
tratamentul la pacienții cu depresie majoră: o dublă orb și
placebo controlat. Apăsați Anxietate 2009, 26: 607-611.
240. Mendlewicz J, Kriwin P, Oswald P, Souery D, Alboni S, Brunello N:
Reducerea bruscă a acțiunii antidepresivelor în depresie majoră
creșterea acidului acetilsalicilic: un studiu pilot deschis. Int Clin
Psychopharmacol 2006, 21: 227-231.
241. Uher R, Carver S, Power RA, Mors O, Maier W, Rietschel M, Hauser J,
Dernovsek MZ, Henigsberg N, Souery D, Placentino A, Farmer A, McGuffin P:
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene și eficacitatea antidepresivelor în
tulburare depresivă majoră. Psychol Med 2012, 42: 2027-2035.
242. Müller N, Riedel M, Scheppach C, Brandstatter B, Sokullu S, Krampe K,
Ulmschneider M, Engel RR, Moller HJ, Schwarz MJ: Antipsihotice benefice
efectele tratamentului de adaos de celecoxib comparativ cu risperidona în monoterapie
schizofrenie. Am J Psihiatrie 2002, 159: 1029-1034.
243. Müller N, Riedel M, Schwarz MJ, Engel RR: Efectele clinice ale COX-2
inhibitori ai cogniției în schizofrenie. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
2005, 255: 149-151.
244. Müller N, Krause D, Dehning S, Musil R, Schennach-Wolff R, Obermeier M,
Moller HJ, Klauss V, Schwarz MJ, Riedel M: Tratamentul cu celecoxib într-o primă fază
stadiul schizofreniei: rezultatele unui studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat
studiul de augmentare cu celecoxib a tratamentului cu amisulpridă.
Schizophr Res 2010, 121: 118-124.
245. Sayyah M, Boostani H, Pakseresht S, Malayeri A: Un studiu preliminar randomizat
dublu-orb, studiu clinic privind eficacitatea celecoxibului ca adjuvant în
tratamentul tulburării obsesiv-compulsive. Psihiatrie Res 2011,
189: 403-406.
246. Sublette ME, Ellis SP, Geant AL, Mann JJ: Meta-analiza efectelor lui
acid eicosapentaenoic (EPA) în studiile clinice în depresie. J Clin
Psihiatrie 2011, 72: 1577-1584.
247. Bloch MH, Hannestad J: Omega-3 acizi grași pentru tratamentul
depresie: revizuire sistematică și meta-analiză. Mol Psihiatrie 2012,
17: 1272-1282.
248. Keller WR, Kum LM, Wehring HJ, Koola MM, Buchanan RW, Kelly DL: A
revizuirea agenților antiinflamatori pentru simptomele schizofreniei.
J Psychopharmacol.
249. Warner-Schmidt JL, Vanover KE, Chen EY, Marshall JJ, Greengard P:
Efectele antidepresive ale inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
sunt atenuate de medicamentele antiinflamatorii la șoareci și la oameni. Proc Natl
Acad Sci Statele Unite ale Americii 2011, 108: 9262-9267.
250. Gallagher PJ, Castro V, Fava M, Weilburg JB, Murphy SN, Gainer VS, Churchill
SE, Kohane IS, Iosifescu DV, Smoller JW, Perlis RH: Răspuns antidepresiv
la pacienții cu depresie majoră expuși la AINS: a
farmacovigilență. Am J Psihiatrie 2012, 169: 1065-1072.
251. Shelton RC: Folosirea concomitentă a AINS reduce eficacitatea tratamentului
antidepresive? Am J Psihiatrie 2012, 169: 1012-1015.
252. Martinez-Gras I, Perez-Nievas BG, Garcia-Bueno B, Madrigal JL, AndresEsteban
E, Rodriguez-Jimenez R, Hoenicka J, Palomo T, Rubio G, Leza JC:
Prostaglandina antiinflamatoare 15d-PGJ2 și receptorul său nuclear
PPARgammele sunt scăzute în schizofrenie. Schizophr Res 2011,
128: 15-22.
253. Garcia-Bueno B, Perez-Nievas BG, Leza JC: Există un rol pentru nucleare
receptor PPARgamma în afecțiunile neuropsihiatrice? Int J
Neuropsihopharmacol 2010, 13: 1411-1429.
254. Meyer U: Semnalizarea antiinflamatorie în schizofrenie. Brain Behav
Imun 2011, 25: 1507-1518.
255. Ramer R, Heinemann K, Merkord J, Rohde H, Salamon A, Linnebacher M,
Hinz B: COX-2 și PPAR-gamma conferă apoptoză indusă de cannabidiol
din celulele cancerului pulmonar uman. Mol Cancer 2013, 12: 69-82.
256. Henry CJ, Huang Y, Wynne A, Hanke M, Himler J, Bailey MT, Sheridan JF,
Godbout JP: Minociclina atenuează lipopolizaharidele (LPS) induse
neuroinflația, comportamentul bolii și anhedonia.
J Neuroinflammation 2008, 5: 15.
257. Sarris J, Mischoulon D, Schweitzer I: Omega-3 pentru tulburarea bipolară: metaanaliză
de utilizare în manie și depresie bipolară. J Clin Psychiatry 2012,
73: 81-86.
258. Amminger GP, Schafer MR, Papageorgiou K, Klier CM, Cotton SM, Harrigan
SM, Mackinnon A, McGorry PD, Berger GE: Acizi grași omega-3 cu lanț lung
pentru prevenirea indicată a tulburărilor psihotice: un studiu randomizat, placebo-controlat
proces. Arch Gen Psihiatrie 2010, 67: 146-154.
259. Fusar-Poli P, Berger G: Intervenții cu acid eicosapentaenoic în
schizofrenia: meta-analiza studiilor randomizate, controlate cu placebo.
J Clin Psychopharmacol 2012, 32: 179-185.
260. Zorumski CF, Paul SM, Izumi Y, Covey DF, Mennerick S: Neurosteroizi,
stresul și depresia: posibilități terapeutice potențiale.
Neurosci Biobehav Rev 2013, 37: 109-122.
261. Uhde TW, Singareddy R: Cercetarea biologica a tulburarilor de anxietate. În
Psihiatria ca neuroștiință. Editat de Juan Jose LI, Wolfgang G, Mario M,
Norman S. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2002: 237-286.
262. Gibson SA, Korado Z, Shelton RC: Stres oxidativ și glutation
raspuns in culturile de tesut de la persoanele cu depresie majora.
J Psychiatr Res 2012, 46: 1326-1332.
263. Nery FG, Monkul ES, Hatch JP, Fonseca M, Zunta-Soares GB, Frey BN,
Bowden CL, Soares JC: Celecoxib ca adjuvant în tratamentul
depresive sau episoade mixte de tulburare bipolară: o tulburare dublu-orb,
randomizat, controlat cu placebo. 2008, 23: 87-94.
264. Levine J, Cholestoy A, Zimmerman J: Efectul antidepresiv posibil al
minociclina. 1996, 153: 582.
265. Levkovitz Y, Mendlovich S, Riwkes S, Braw Y, Levkovitch-Verbin H, Gal G,
Fennig S, Treves I, Kron S: Un studiu dublu-orb, randomizat
minociclină pentru tratamentul simptomelor negative și cognitive în
faza de schizofrenie la începutul fazei. J Clin Psychiatry 2010, 71: 138-149.
266. Miyaoka T, Yasukawa R, Yasuda H, Hayashida M, Inagaki T, Horiguchi J:
Efectul antipsihotic posibil al minociclinei la pacienții cu
schizofrenie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie 2007, 31: 304-307.
267. Miyaoka J, Yasukawa R, Yasuda H, Hayashida M, Inagaki T, Horiguchi J:
Minociclina ca terapie adjuvantă pentru schizofrenie: o etichetă deschisă
studiu. 2008, 31: 287-292.
268. Rodriguez CI, Bender J Jr, Marcus SM, Snape M, Rynn M, Simpson HB:
Extracția minociclinelor de farmacoterapie în obsesiv-compulsiv
tulburare: un studiu deschis. 2010, 71: 1247-1249.
doi:10.1186/1742-2094-10-43

Citează acest articol ca: Najjar et al .: Neuroinflamarea și psihiatria
boală. Jurnalul de Neuroinflamare 2013 10: 43.